Imunogenética, microbiota intestinal e modulação de citocinas na hanseníase

Abstract

A hanseníase, endêmica no Brasil, apresenta ampla variação clínica, influenciada pela resposta imunológica do hospedeiro, destacando-se as reações hansênicas como o Eritema Nodoso Hansênico (ENH). O tratamento padrão enfrenta desafios devido aos efeitos adversos da talidomida e ao tratamento prolongado com antibióticos. Neste estudo, objetivamos caracterizar geneticamente as citocinas do ENH e investigar a relação genótipo-fenótipo durante o tratamento com talidomida, além de analisar a microbiota intestinal de pacientes com hanseníase e sua possível influência nas reações hansênicas. Foi realizada uma investigação farmacogenética com o objetivo de identificar perfis genéticos mais propensos a responder de forma variada ao tratamento com talidomida em pacientes de ENH de diferentes regiões do Brasil. Foram avaliadas amostras de DNA, focando nas variantes genéticas em TNF, IL6, IL1B e IFNG, relacionadas à resposta inflamatória do ENH. Os genótipos de TNF, IL6 e IL1B apresentaram associação com a variação da dose de talidomida, dependente do tempo de tratamento nas regiões Sul e Nordeste. A associação de IFNG com a dose do medicamento foi identificada apenas na região Sul. Haplótipos de IL6 e TNF também influenciaram na variação de dose de forma dependente do tempo, sugerindo uma influência genética na eficácia terapêutica do tratamento do ENH. Através de uma revisão da literatura destacamos as principais bactérias intestinais capazes de impactar a resposta imune em diferentes patologias e discutimos os mecanismos pelos quais essa interação entre o sistema imunológico e a microbiota pode alterar os resultados da doença. Para avaliar a microbiota intestinal de pacientes com hanseníase, analisamos amostras de 20 participantes com hanseníase no diagnóstico e após o tratamento. Identificamos diferenças na microbiota intestinal entre os momentos de tratamento, com um aumento de táxons específicos no diagnóstico em comparação com o período pós-tratamento. Esses táxons têm sido associados a diversas condições, sugerindo possíveis papéis na hanseníase. Também observamos táxons enriquecidos relacionados ao esquema de tratamento, reações hansênicas e sexo do paciente. Conduzimos a primeira análise da disbiose da microbiota intestinal em indivíduos com hanseníase. Nossos achados contribuem para o entendimento sobre a microbiota intestinal na hanseníase e os possíveis impactos do M. leprae no microbioma. Contudo, é crucial realizar mais estudos que relacionem a microbiota intestinal com as de lesões cutâneas e os níveis de citocinas séricas para fortalecer nossas conclusões.

Leprosy, endemic in Brazil, exhibits wide clinical variation influenced by the host's immune response, with lepra reactions such as Erythema Nodosum Leprosum (ENL) being prominent. Standard treatment faces challenges due to thalidomide's adverse effects and prolonged antibiotic regimens. In this study, we aimed to genetically characterize ENL cytokines and investigate the genotype-phenotype relationship during thalidomide treatment, alongside analyzing the intestinal microbiota of leprosy patients and its potential influence on lepra reactions. A pharmacogenetic investigation was conducted to identify genetic profiles predisposed to varied responses to thalidomide treatment among ENL patients from different Brazilian regions. DNA samples were assessed, focusing on genetic variants in TNF, IL6, IL1B, and IFNG, related to ENL's inflammatory response. TNF, IL6, and IL1B genotypes showed associations with thalidomide dose variation, time-dependent during treatment in both the South and Northeast regions. IFNG's association with drug dose was only identified in the South region. IL6 and TNF haplotypes also influenced dose variation, time-dependently, suggesting genetic influence on treatment efficacy for ENL. Through literature review, we highlighted key gut bacteria impacting immune response in various pathologies, discussing mechanisms by which this immune-microbiota interaction can alter disease outcomes. To evaluate leprosy patients' intestinal microbiota, we analyzed samples from 20 participants at diagnosis and post-treatment. Differences in microbiota were identified between treatment phases, with specific taxa increased at diagnosis compared to post-treatment. These taxa have been associated with various conditions, suggesting potential roles in leprosy. Additionally, enriched taxa related to treatment regimen, lepra reactions, and patient sex were observed. We conducted the first analysis of intestinal microbiota dysbiosis in leprosy individuals. Our findings contribute to understanding intestinal microbiota in leprosy and potential impacts of M. leprae on the microbiome. However, further studies correlating intestinal microbiota with skin lesions and serum cytokine levels are crucial to reinforce our conclusions.