Prevalência da variante funcional TP53 rs78378222 (A>C) em pacientes da região sul do Brasil diagnosticados com mieloma múltiplo

Abstract

A variante germinativa rara TP53 rs78378222 (A>C) é localizada na região não traduzida 3' do gene TP53. Essa alteração está associada a um aumento geral no risco de desenvolvimento de câncer, bem como um risco elevado de neoplasias específicas, incluindo glioma, câncer de próstata, adenoma colorretal e neuroblastoma. O efeito funcional da variante é atribuído a mudança no sinal de poliadenilação do gene, que interfere na regulação negativa da expressão gênica via miRNAs e reduz os níveis de expressão de p53. As frequências alélicas variam na população geral: 1,3% em europeus, 0,21% em afro-americanos e 0,23% em latino-americanos e americanos miscigenados. No Brasil, a frequência na população geral da região sudeste é de cerca de 0,6%. Enquanto isso, em coortes do sul do Brasil, as frequências foram de 2,7% em pacientes com Li Fraumeni sem variante patogênica identificável e 0,65% em adenocarcinoma de próstata germinativo. Considerando o impacto da variante, a frequência alélica na nossa população, a presença importante de alterações somáticas em TP53 no MM e o fato de que a frequência da variante em portadores da neoplasia é desconhecida, justifica-se a análise da variante em casos de MM. Com o objetivo de determinar as frequências genotípicas e alélicas de TP53 rs78378222 (A>C) em pacientes diagnosticados com MM, realizamos um estudo retrospectivo utilizando amostras de sangue periférico obtidas de dois hospitais no sul do Brasil. A genotipagem da variante foi realizada com o ensaio TaqMan® de discriminação alélica, identificando dois pacientes heterozigotos com a variante alélica dentre as 86 amostras analisadas. Ambos os portadores não possuíam histórico prévio de neoplasias e foram diagnosticados aos 34 e 63 anos de idade, respectivamente. As frequências genotípicas e alélicas resultantes foram de 2,32% e 1,16%, respectivamente. A prevalência identificada da variante alélica é maior do que a descrita anteriormente para a população geral e em estudos anteriores que relataram uma frequência genotípica de 1% em grupo controle no Sul do Brasil. O presente estudo é o primeiro relatório sobre a prevalência de TP53 rs78378222 (A>C) em casos de MM. No entanto, um tamanho de amostra maior permitiria uma análise mais abrangente, incluindo correlações entre genótipo e fenótipo. Se confirmada a alta frequência da variante alélica, faz-se necessário um novo estudo prospectivo investigando amostras germinativas e somáticas. Além disso, uma avaliação minuciosa do efeito dessa variante na progressão do MM tem o potencial de avançar nossa compreensão da doença e trazer informações relevantes para o seu manejo.

The rare germline variant TP53 rs78378222 (A>C) is located in the 3' untranslated region of the TP53 gene. This alteration is associated with an increased risk of developing cancer overall, as well as a high risk of specific neoplasms, including glioma, prostate cancer, colorectal adenoma, and neuroblastoma. The functional effect of the variant is attributed to a change in the gene's polyadenylation signal, which interferes with negative regulation of gene expression via miRNAs and reduces p53 expression levels. Allelic frequencies vary in the general population: 1.3% in Europeans, 0.21% in African Americans, and 0.23% in Latin Americans and Admixed Americans. In Brazil, the frequency in the general population of the Southeast region is approximately 0.6%. Meanwhile, in cohorts from southern Brazil, frequencies were 2.7% in patients with Li Fraumeni syndrome without identifiable pathogenic variants and 0.65% in germline prostate adenocarcinoma. Given the impact of the variant, the allele frequency in our population, the relevance of TP53 somatic alterations in MM, and the fact that the variant frequency in MM cases is unknown, an analysis of its frequency is justified. To determine the genotype and allele frequencies of TP53 rs78378222 (A>C) in patients diagnosed with MM, we conducted a retrospective study using peripheral blood samples obtained from two hospitals in southern Brazil. Variant genotyping was performed using the TaqMan® allelic discrimination assay, identifying two heterozygous patients with the variant allele among the 86 samples analyzed. Both carriers had no previous history of neoplasms and were diagnosed at 34 and 63 years of age, respectively. The resulting genotypic and allelic frequencies were 2.32% and 1.16%, respectively. The identified prevalence of the allelic variant is higher than previously described for the general population and in previous studies that reported a genotypic frequency of 1% in a control group in southern Brazil. This study represents the first report on the prevalence of TP53 rs78378222 (A>C) in MM cases. However, a larger sample size would allow for a more comprehensive analysis, including correlations between genotype and phenotype. If the high frequency of the allelic variant is confirmed, a new prospective study is necessary to investigate germline and somatic samples. In addition, a thorough evaluation of the effect of this variant on MM progression has the potential to advance our understanding of the disease and potentially provide relevant information for its management.