Abordagem inovadora no tratamento da glicogenose tipo IA : um estudo baseado no uso do polvilho doce

Abstract

Introdução: a Glicogenose tipo Ia (GSD Ia), causada pela redução da atividade da glicose-6-fosfatase (G6Pase), é uma doença autossômica recessiva, de característica pan-étnica. As características clínicas variam de acordo com a idade, sendo a hipoglicemia em jejum a alteração metabólica primária, e as principais alterações metabólicas secundárias são hiperlactatemia ou acidose lática, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hiperuricemia. Os indivíduos com GSD Ia são dependentes de fontes exógenas de glicose, sendo o amido de milho cru (AMC) a fonte mais utilizada desde 1982. Objetivo geral: avaliar in vitro e in vivo a proposta de um novo amido para utilização no tratamento da GDS Ia, o polvilho doce (PD) em comparação ao tratamento tradicional com AMC. Métodologia: o estudo foi desenvolvido em duas etapas. Etapa 1: ensaio clínico randomizado, triplo-cego, fase I/II, cruzado, comparando o uso de AMC e PD. Critérios de inclusão: idade ≥ 16 anos, diagnóstico genético de GSD Ia e estar em tratamento com AMC. Os participantes ficaram duas noites hospitalizados: uma usando AMC e uma usando PD (100g em 200mL de água). Após a ingestão do amido randomizado, amostras de sangue foram coletadas por cateter intravenoso periférico, a cada hora para análise das concentrações de glicose, lactato e insulina. Os procedimentos foram interrompidos após 10h de jejum ou na ocorrência hipoglicemia (<70 mg/dL). Etapa 2: Caracterização da composição de química de amostras de PD e AMC, quanto ao teor de umidade que foi determinado por dessecação, os açúcares foram quantificados por meio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com Detector de Índice de Refração (HPLC-RID), amilose e amilopectina foram determinadas por Kit comercial. Foram analisadas cinco marcas nacionais de PD e três marcas de AMC. Resultados: Etapa 1: participaram do estudo 11 indivíduos, seis do sexo masculino, a média de idade foi de 21,6 anos (±4,3). O tempo médio de duração de jejum foi de 8,18h (±1,99) para o PD e 7,68h (±2,28) para AMC. O PD manteve a normoglicemia por um período igual ou maior ao AMC em todos os casos. O aumento dos níveis de lactato ocorreu mesmo na ausência de hipoglicemia e não houve diferença estatística entre os dois produtos (p=0,1763). Também não houve diferença estatística entre os valores basais e finais de colesterol total, triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade e ácido úrico em relação aos produtos utilizados no estudo. Nenhum paciente apresentou eventos adversos graves. Etapa 2: a umidade mínima das amostras de PD foi 10.3%, e a máxima foi de 12.8%; enquanto no AMC foi de 7.3 a 11.1%. Houve presença quantificável de açúcares em 3 de 5 amostras de PD e 1 de 3 amostras de AMC, sendo esta uma marca amplamente utilizada para o tratamento de GSD no Brasil. De acordo com a caracterização bioquímica, uma das amostras de PD e a goma de Tapioca liofilizada apresentaram melhores resultados, com valores maiores de amilopectina e níveis não detectáveis de açúcares. Conclusões: o ensaio clínico demonstrou maior duração da euglicemia e maior estabilidade dos níveis de glicose com o uso de PD, sugerindo que esse amido se apresenta como uma alternativa promissora para o tratamento de pacientes com GSD Ia. Na caracterização bioquímica dos amidos, o PD e a goma de tapioca liofilizada apresentaram melhores resultados: maior teor de amilopectina e conteúdo de açúcares indetectável. Estudos adicionais são necessários para a total compreensão dos efeitos a longo prazo da administração do PD.

Background: Glycogen storage disease type Ia (GSD Ia), caused by reduced activity of glucose-6-phosphatase (G6Pase), is an autosomal recessive disease, with a pan-ethnic characteristic. Clinical features vary according to age. Fasting hypoglycemia is the primary metabolic alteration and the main secondary metabolic alterations are hyperlactatemia or lactic acidosis, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and hyperuricemia. People with GSD Ia are dependent on exogenous sources of glucose. Uncooked cornstarch (UCCS) is the most used source since 1982. Aims: to evaluate in vitro and in vivo the proposal of a new starch for the usage in the treatment of GDS Ia and compare the treatment with sweet manioc starch (SMS) to the traditional treatment with UCCS. Method: Phase 1: randomized, triple-blind, phase I/II, crossover clinical trial comparing the usege of UCCS and SMS. Inclusion criteria: age ≥ 16 years, genetic diagnosis of GSD Ia, UCCS treatment user. Participants were hospitalized for two nights: one using UCCS and one using SMS (100g in 200mL of water). After the ingestion of randomized starch, blood samples were collected by peripheral intravenous catheter, every hour for analysis of glucose, lactate and insulin concentrations. The procedures were interrupted after 10 hours of fasting or in the event of hypoglycemia (<70 mg/dL). Phase 2: the moisture content was determined by desiccation. Sugars were quantified by High Performance Liquid Chromatography with Refractive Index Detector (HPLC-RID). Amylose and amylopectin were determined by commercial Kit (Megazyme Co., Wicklow, Ireland). Five national brands of SMS and three brands of UCCS were analyzed. Results: Phase 1: 11 individuals participated in the study, six were male, the mean age was 21.6 years (±4.3). The mean duration of fasting was 8.18h (±1.99) for SMS and 7.68h (±2.28) for UCCS. The SMS maintained normoglycemia for a period equal to or longer than the AMC in all cases. The increase in lactate levels occurred even in the absence of hypoglycemia and there was no statistical difference between the two products (p=0.1763). There was also no statistical difference between baseline and final values of total cholesterol, triglycerides, high-density lipoprotein and uric acid related to the products used in the study. None of the patients had serious adverse events. Phase 2: the minimum moisture of the SMS samples was 10.3%, and the maximum was 12.8%; while in the UCCS it was from 7.3 to 11.1%. There was a quantifiable presence of sugars in 3/5 samples of SMS and 1/3 samples of UCCS, which is a brand widely used for the treatment of GSD in Brazil. According to the biochemical characterization, the one of the SMS samples and the lyophilized Tapioca gum showed better results, with higher values of amylopectin and undetectable levels of sugars. Conclusions: the clinical trial demonstrated a longer duration of euglycemia and a greater stability of glucose levels with the usage of SMS, suggesting that this starch presents itself as a promising alternative for the treatment of patients with GSD Ia. In the biochemical characterization of starches, SMS and lyophilized tapioca gum showed better results: a higher amylopectin content and an undetectable sugar content. Additional studies are necessary to fully understand the long-term effects of SMS administration.