Avaliação de variantes genéticas em ABCA1, CYP2C19, PKNOX1 e SERPINB2 e associação com neuropatia periférica no tratamento com talidomida e/ou bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo

Abstract

O tratamento do Mieloma Múltiplo (MM) é baseado no transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH) e esquemas de quimioterapia. No entanto, um dos efeitos adversos mais importantes do tratamento é a neuropatia periférica (NP), uma condição caracterizada pela degeneração dos nervos periféricos e que acomete de 30-68% dos pacientes. A talidomida e o bortezomibe são utilizados em diferentes esquemas terapêuticos no tratamento do MM e são os principais responsáveis pela NP. Variantes em genes que codificam enzimas que atuam no metabolismo desses medicamentos ou genes que desempenham papel fundamental na ação desses fármacos podem ser fontes de variação da resposta terapêutica individual. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre as variantes CYP2C19*2 (rs4244285), rs363717 (ABCA1), rs2839629 (PKNOX1), rs6103 (SERPINB2) e a ocorrência de NP em pacientes com MM que realizaram esquemas de tratamento incluindo talidomida e/ou bortezomibe. Foram recrutados para este estudo 87 pacientes com MM. Realizamos uma análise descritiva da amostra e um teste qui-quadrado para avaliar a associação entre as variantes e a ocorrência de NP. Curvas de sobrevida foram realizadas através do teste de Kaplan-Meier para avaliar sobrevida global, sobrevida de pacientes submetidos ao TACTH e influência do genótipo de CYP2C19*2 na sobrevida. O estadiamento desses pacientes de acordo com os sistemas Durie & Salmon Staging (D&S) e International Staging System (ISS) revelou que 84% dos pacientes encontrava-se no estádio III para D&S e 51% no estádio III para ISS. O principal protocolo de terapia de indução utilizado foi ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (54%) e 50% dos pacientes atingiram pelo menos uma resposta parcial muito boa após a indução. A sobrevida global média foi de 13,3 anos (DP 10,7-15,8) e a sobrevida média do grupo que realizou TACTH foi de 13,7 anos (DP 11-16,4). Nos pacientes que não foram submetidos ao TACTH a média de sobrevida foi de 7,3 anos (DP 5,7-8,9). Neste estudo não encontramos associação estatisticamente significativa entre as variantes genéticas e a ocorrência de NP, mas nossos dados sugerem uma possível relação do genótipo heterozigoto de CYP2C19*2 e maior sobrevida global. De maneira complementar às análises moleculares nós realizamos uma análise de expressão diferencial e coexpressão para identificar novos genes alvo. Utilizamos dados de um estudo depositado em banco de dados públicos e realizamos as análises através do software RStudio Desktop v.1.0.1. em linguagem R. As análises in silico indicaram uma relação entre os genes MAP2K4 e ASPN na presença de NP quando avaliamos a coexpressão. Acreditamos que este estudo possa contribuir com a busca de biomarcadores de resposta ao tratamento e apesar de serem necessários mais estudos, nossos dados sugerem novas hipóteses para explicar os fatores genéticos envolvidos na reposta ao tratamento do MM, assim como influência na sobrevida.

Multiple Myeloma (MM) treatment is based on autologous stem-cell transplantation (ASCT) and chemotherapy regimens. However, one of the most important adverse effects of MM treatment is peripheral neuropathy (PN), a condition characterized by the degeneration of peripheral nerves and affecting 30- 68% of patients with MM. Thalidomide and bortezomib are used in different therapeutic regimens for MM and are mainly responsible for PN. Variants in genes that encode enzymes that act in the metabolism of these drugs or genes that play a fundamental role in the action of these drugs can be sources of variation in the individual treatment response. Thus, the aim of this study was to assess the association between CYP2C19*2 (rs4244285), rs363717 (ABCA1), rs2839629 (PKNOX1) and rs6103 (SERPINB2) and the occurrence of PN in patients with MM in treatment regimens that include thalidomide and bortezomib. Eighty seven patients with MM were recruited for this study. We performed a descriptive analysis of the sample and a chi-square test to assess the association between the variants and the occurrence of PN. Survival curves were performed using the Kaplan-Meier test to assess overall survival, survival of patients undergoing ASCT and influence of the CYP2C19*2 genotype on survival. The staging of these patients according to the Durie & Salmon Staging (D&S) and International Staging System (ISS) systems revealed that 84% of the patients were in stage III for D&S and 51% in stage III for ISS. The main induction therapy protocol used was cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone (54%) and 50% of patients achieved at least a very good partial response after induction. The median overall survival was 13.3 years (SD 10.7-15.8) and the median survival of the group that underwent ASCT was 13.7 years (SD 11- 16.4). In patients who were not submitted to ASCT the median survival was 7.3 years (SD 5.7-8.9). We did not find a statistically significant association between the genetic variants and the occurrence of PN, but our data suggest a possible relationship of the heterozygous genotype of CYP2C19*2 and greater overall survival. In a complementary way to molecular analyses, we performed a differential expression and coexpression analysis to identify new target genes related to PN. We used data from a study deposited in a public database and performed the analyses using RStudio Desktop software v.1.0.1. in R language. The in silico analyses indicated a relationship between the MAP2K4 and ASPN genes in the presence of PN when we evaluated coexpression. We believe that this study can contribute to the search for biomarkers of response to treatment and although more studies are needed, the results raise new hypotheses to explain the genetic factors involved in the response to the treatment of MM, as well as influence on survival.