Os caminhos do neurodesenvolvimento : abordagem multifacetada na identificação de perfis de heterogeneidade clínica e genética no TDAH e Autismo

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno do Espectro Autista (TEA) são duas condições neuropsiquiátricas muito prevalentes que causam prejuízo significativo na qualidade de vida dos indivíduos afetados ao longo de toda a sua vida. Fatores genéticos tem um papel central na etiologia de ambos os transtornos, sendo que o entendimento de possíveis mecanismos moleculares associados à arquitetura genética do TDAH e do TEA foi o principal objetivo desta Tese. Esta Tese reúne nossa contribuição avaliando o impacto desses fatores no desenvolvimento e no curso dos Transtornos do Neurodesenvolvimento, através de múltiplas estratégias complementares em genética molecular e estatística, incluindo técnicas clássicas e da era genômica. Por meio dessa abordagem, identificamos que um clássico gene candidato para o TDAH (ADGRL3) está associado com um perfil neurodesenvolvimento do transtorno, além de estar também associado à susceptibilidade ao TEA. Além disso, observamos que escores de risco poligênico derivados do TEA estão associados com sintomas de TDAH e com a trajetória clínica do transtorno ao longo da vida dos indivíduos. Por fim, nossas análises baseadas em exoma identificaram cinco genes (PCYT1A, CRELD1, EXOSC6, DTX2, HDGF) associados ao perfil clínico de TDAH, especificamente com sintomas de desatenção. Esses genes estão envolvidos em processos biológicos previamente relacionados com outros Transtornos do Neurodesenvolvimento. Em conclusão, o conjunto de evidências reunido nesta Tese, implicam fatores genéticos que afetam o desenvolvimento e variabilidade clínica dos Transtornos do Neurodesenvolvimento, além de sugerir a existência de fatores genéticos compartilhados entre o TDAH e o TEA. Os resultados apresentados reforçam a perspectiva de que a análise de diferentes fontes de variabilidade genética, além de um enfoque em um detalhamento fenotípico mais completo podem ser estratégias promissoras para expandir nossa compreensão acerca da etiologia desses transtornos.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and Autism Spectrum Disorder (ASD) are two prevalent neuropsychiatric conditions that cause significant impairment in the quality of life of affected individuals throughout their lives. Genetic factors play a central role in the etiology of both disorders, and the understanding of molecular mechanisms possibly associated with the genetic architecture of ADHD and ASD was the main objective of this Thesis. This Thesis encompasses our contribution evaluating the impact of these factors on the development and course of Neurodevelopmental Disorders, by using multiple complementary strategies in molecular and statistical genetics, including classical and genomic techniques. Through this approach, we identified that a classic candidate gene for ADHD (ADGRL3) is associated with a neurodevelopmental profile of the disorder, as well as also being associated with susceptibility to ASD. In addition, we observed that polygenic risk scores derived from ASD are associated with symptoms of ADHD and with the clinical trajectory of the disorder throughout the lifespan. Finally, our exome-based analyzes identified five genes (PCYT1A, CRELD1, EXOSC6, DTX2, HDGF) associated with the clinical profile of ADHD, specifically with symptoms of inattention. These genes are involved in biological processes previously related to other Neurodevelopmental Disorders. In conclusion, the body of evidence gathered in this Thesis implicates specific genetic factors that affect the development and clinical variability of Neurodevelopmental Disorders, in addition to suggesting the existence of shared genetic liability between ADHD and ASD. The results presented reinforce the perspective that analyzing different sources of genetic variability, and focusing on detailed phenotypic information can be promising strategies to expand our understanding of the etiology of these disorders.