A influência do gene FOXP2 sobre o Transtorno de Deficit de Atenção/Hiperatividade e fenótipos relacionados em uma abordagem gene-wide

Abstract

O Transtorno de Deficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos diagnósticos psiquiátricos mais prevalentes do mundo, sendo que nas últimas décadas as pesquisas se intensificaram na intenção de entender sua neurobiologia. A união de pesquisadores de várias partes do mundo promoveu um grande estudo de associação por varredura genômica (GWAS) que evidenciou 12 loci associados ao TDAH. Um deles é a região onde se encontra o gene FOXP2, gene que é amplamente estudado em suas implicações médicas e evolutivas no desenvolvimento da linguagem e comunicação mais sofisticada em seres humanos. O FOXP2 também está associado por GWAS a outros fenótipos como neuroticismo e problemas com sono. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel do FOXP2 no TDAH, considerando sua heterogeneidade fenotípica. Participaram do estudo 407 adultos atendidos no Programa de Transtono de Deficit de Atenção/Hiperatividade no Hospital de Clínicas em Porto Alegre/RS, e 463 controles doadores de sangue do mesmo hospital. O diagnóstico do TDAH e comorbidades foi realizado segundo os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5), sendo a avaliação de gravidade dos sintomas realizada pelo questionário Swanson, Nolan e Pelham (SNAP-IV). A avaliação de temperamento e personalidade foi realizada com o Inventário de Temperamento e Caráter (TCI). A genotipagem foi executada pela plataforma Infinium PsychArray-24 BeadChip, sendo os resultados analisados pelo software PLINK 1.9. 311 variantes genéticas do FOXP2 foram avaliadas pela abordagem gene-wide. Os resultados apontaram para associações entre o FOXP2 e medidas de evitação de dano, hiperatividade e transtorno por uso de tabaco. Variantes independentes apresentaram associações significativas, destacando-se o alelo de inserção da variante rs79622555 com o transtorno de personalidade antisocial, escores elevados em hiperatividade e procura de novidades e baixos em evitação de dano. Outros polimorfismos mostraram-se associados com transtorno por uso de tabaco e sintomas de hiperatividade. Concluindo, o conjunto de dados é consistente com estudos prévios que implicam o gene FOXP2 com fenótipos relacionados com o TDAH, incluindo gravidade dos sintomas.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most prevalent psychiatric conditions in the world, and in recent decades the research has been intensified in order to understand its neurobiology. The joint efforts of researchers from various parts of the world promoted a large genome-wide association study (GWAS) that showed association of 12 loci with ADHD. One of them is the region where the FOXP2 gene is located, a widely studied gene by its medical and evolutionary implications in the development of language and more sophisticated communication in human beings. FOXP2 is also associated by GWAS with other phenotypes such as neuroticism and sleep problems. The aim of this study was to evaluate the role of FOXP2 in ADHD, considering its phenotypic heterogeneity. The study included 407 adults ascertained in the Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Program at Hospital de Clínicas in Porto Alegre / RS, and 463 blood donor controls from the same hospital. The diagnosis of ADHD and comorbidities was performed according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5), while the assessment of the symptom severity by the Swanson, Nolan and Pelham questionnaire (SNAP-IV). The temperament and personality traits were assessed using the Temperament and Character Inventory (TCI). Genotyping was performed by the Infinium PsychArray-24 BeadChip platform, and the association analysis by PLINK 1.9 software. 311 genetic variants of FOXP2 were evaluated in a gene-wide approach. The results pointed to associations between FOXP2 and measures of harm avoidance, hyperactivity and tobacco use disorder. Independent variants showed significant associations, notably the insertion allele of the variant rs79622555 with antisocial personality disorder, high scores on hyperactivity and novelty seeking and low scores on harm avoidance. Other polymorphisms were associated with tobacco use disorder and hyperactivity symptoms. In conclusion, the overall data is consistent with previous studies involving the FOXP2 gene with ADHD-related phenotypes, including severity in symptoms.