Permeabilidade intestinal em indivíduos com doença renal do diabetes

Abstract

Introdução: A permeabilidade intestinal é uma característica da barreira intestinal que realiza o controle de substâncias do meio externo para o meio interno do organismo. Estudos mostram sua associação com diversas doenças crônicas, como obesidade, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus (DM) e doença renal crônica (DRC). Diversos marcadores têm sido estudados para avaliar a permeabilidade intestinal em diferentes patologias entre eles, a zonulina, uma proteína responsável por realizar a abertura das junções firmes ou tight junctions (do inglês), encontradas entre os enterócitos da barreira intestinal. Objetivos: Avaliar a permeabilidade intestinal, através da zonulina sérica, em indivíduos com doença renal do diabetes (DRD), e associá-los com parâmetros renais, glicêmicos, lipídicos, inflamatórios e antropométricos. Metodologia: Este é um estudo caso-controle, que incluiu quatro grupos de indivíduos: 1) controle não-DM2: sem DM2 ou DRC; 2) controle DM2: pacientes diabéticos sem função renal prejudicada; 3) DRD albuminúricos: pacientes diabéticos com albuminúria (EUA) > 30 mg/g de creatinina, mas taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 60 ml/min/1,73 m3; 4) DRD avançada: pacientes diabéticos com EUA > 30 mg/g de creatinina e TFGe < 60 ml/min/1,73 m3. Permeabilidade intestinal foi determinada por níveis séricos de zonulina utilizando o teste de ELISA. Outros parâmetros clínicos foram avaliados, como glicemia em jejum, hemoglobina glicada, colesterol total, colesterol-LDL (LDL), colesterol-HDL, triglicerídeos, interleucina-6, proteína C-reativa, creatinina, albuminúria, proteinúria, gordura corporal e força do aperto de mão (FAM). Resultados: Oitenta e seis pacientes foram incluídos no estudo (18 controles não- DM2, 26 controles DM2, 20 DRD albuminúricos e 22 DRD avançada). A maioria dos sujeitos era do sexo feminino e de etnia caucasiana. Os pacientes dos grupos com DM2 não apresentaram diferença na duração do diabetes. Além disso, a maioria dos pacientes diabéticos era hipertensa (p < 0,001), diferente do grupo não-DM2. Os pacientes do grupo controle DM2 apresentaram os maiores níveis de zonulina quando comparado ao grupo DRD avançada ([131,3 (83,0-170,5) vs. 63,7 (45,0-106,0) μg/mL; p = 0,004].). Após transformação logarítmica e ajustes para LDL, FAM e percentual de gordura corporal, ocorreram diferenças entre o grupo controle DM e os grupos controle não-DM, DRD albuminúricos e DRD avançada (p = 0,003), demonstrando uma permeabilidade intestinal prejudicada nos pacientes controles DM. Houve uma correlação positiva entre zonulina sérica e colesterol total (r = 0,29; p = 0,034), LDL (r = 0,26; 0,021), TFGe (r = 0,22; p = 0,040) e FAM (0,28; p = 0,011) e, correlações negativas entre zonulina e duração do DM (r = -0,24; p = 0,049), percentual de gordura corporal (r = -0,27; p = 0,014), proteinúria (r = -0,21; p = 0,048), albuminúria (r = -0,24; p = 0,024) foram observadas. Não houve correlações significativas entre zonulina e parâmetros inflamatórios. Menores concentrações de zonulina foram encontradas em pacientes que apresentaram desfechos renais, como perda de função renal ou hemodiálise após 5 anos da inclusão no estudo (p = 0,007). Conclusão: Os valores séricos elevados de zonulina sugerem que os pacientes do grupo controle DM2 apresentam uma permeabilidade intestinal prejudicada, quando comparado aos controles saudáveis. Ao avaliar diversos grupos de pacientes diabéticos com funções renais distintas, é possível observar que menores níveis de zonulina parecem apresentar piores desfechos renais.

Introduction: Intestinal permeability is a gut barrier feature that controls the flux between external and internal environment. Studies show its association with chronic diseases, such as obesity, cardiovascular diseases, diabetes mellitus (DM) and chronic kidney disease (CKD). Some markers have been studied to measure intestinal permeability in illness, among them, zonulin, which is a protein responsible for opening tight junctions found between the gut barrier. Objectives: Evaluate intestinal permeability by measuring serum zonulin in subjects with diabetic kidney disease (DKD), and correlate it with renal, glycemic, lipid, inflammatory and anthropometric parameters. Methods: This is a case-control study which included four groups of subjects: 1) non- DM controls: without DM2 and without CKD; 2) DM controls: diabetic patients without impaired renal function; 3) Albuminuric DKD: diabetic patients with albuminuria (UAE) > 30 mg/g creatinin, but estimated Glomerular Function Rate (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2; 4) Advanced DKD cases: diabetic patients with albuminuria (UAE) > 30 mg/g creatinin and eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Intestinal permeability was estimated by serum zonulin levels by ELISA. Other clinical parameters were evaluated, such as fasting glucose, glycated hemoglobin, total cholesterol, LDL-cholesterol (LDL), HDLcholesterol, triglycerides, interleukin-6, high sensitivity C-reactive protein, creatinine, albuminuria, proteinuria, body fat and handgrip strength (HGS). Results: Eighty-six patients were included in the study (18 non-DM control, 26 DM control, 20 albuminuric DKD, 22 advanced DKD). Most subjects were female and Caucasian. Diabetic patients had similar diabetes duration. In addition, most diabetic patient were hypertensive (P < 0,001), unlike the non-DM subjects. Serum zonulin was increased in control DM patients when compared to advanced DKD cases [131,3 (83,0-170,5) vs. 63,7 (45,0-106,0) μg/mL; P = 0,004]. After logarithmic transformation and adjustments for LDL, HGS and body fat, control DM group showed higher zonulin levels showing statistical difference between control DM group compared to non-DM control, albuminuric and advanced DKD (P = 0,003), indicating an impaired intestinal permeability in control DM subjects. There was a positive correlation between serum zonulin and total cholesterol (r = 0,29; P = 0,034), LDL (r = 0,26; P = 0,021), eGFR (r = 0,22; P = 0,040) e HGS (0,28; P = 0,011) and, negative correlation between zonulin and DM duration (r = -0,24; P = 0,049), body fat (r = -0,27; P = 0,014), proteinuria (r = -0,21; P = 0,048) and albuminuria (r = -0,24; P = 0,024) were observed. No correlation between zonulin and inflammatory parameters was found. Lowest zonulin levels were found in patients who presented renal function loss or started hemodialysis after 5 years of study inclusion (P = 0,007). Conclusion: Elevated serum zonulin levels suggests DM control group have an impaired intestinal permeability compared to non-DM controls. After evaluating different renal functions in diverse diabetic patients, we could observe that decreased zonulin levels seems to be related to worse renal outcomes.