Aspectos imunogenéticos da imunotolerância na gestação e transplantes

Abstract

O estudo da imunologia reprodutiva data da década de 1950. Seus estudos emergiram das observações pioneiras de Peter Medawar sobre a existência de antígenos de tecido, mais especificamente, em como antígenos expressos em enxertos de pele eram reconhecidos e rejeitados quando transplantados em indivíduos geneticamente distintos. Na gestação, a aceitação do feto é um evento único, e, demonstra como o sistema imunológico materno se adapta e tolera as células fetais semi-alogênicas sem rejeitá-las, mesmo considerando que o feto herda e expressa metade dos antígenos paternos e metade maternos. Diante disso, sugere-se que muitas desordens gestacionais, tais como, a pré-eclâmpsia e abortamentos, sejam causadas por desequilíbrios na tolerância materna. Tal tolerância é alcançada, entre outros mecanismos, através da elevada expressão das moléculas do MHC de classe I não clássico (HLA-E, -F e -G) e ausência de expressão de MHC de classe I clássico (exceto a baixa expressão de HLA-C) e de moléculas de MHC-II, as quais conferem baixa antigenicidade às células fetais. No contexto dos transplantes (histocompatibilidade), a tolerância imunológica é estabelecida de maneira mais complexa, uma vez que deve se considerar dois genomas distintos. A rejeição do transplante é um fenômeno "criado pelo homem", uma vez que o transplante de órgãos não é evidenciado no mundo natural. Embora a rejeição seja altamente dependente da incompatibilidade entre os diferente alelos de HLA entre os pares de doador e receptor, a rejeição aguda ou crônica pode ocorrer mesmo em pares compatíveis, sugerindo a influência de outras moléculas não clássicas do MHC-I e moléculas não-HLA no desfecho dos transplantes. Apesar de serem fenômenos biológicos distintos, as semelhanças entre a gravidez e o transplante não podem ser negligenciadas, especificamente, em relação ao papel imunorregulatório das moléculas do MHC-I não clássico e moléculas não HLA. Na presente tese, apresentaremos o papel das variantes genéticas em genes não clássicos do MHC-I (HLA-E, HLA-G, MIC-A) e receptores cognatos (NKG2C e NKG2D) no contexto da gravidez saudável ou patológica. Para complementar esta tese, avaliamos como os eixos imunológicos NKG2C/HLA-E e NKGD2/MIC-A influenciam na manutenção e sobrevivência do transplante. No total, três artigos publicados em periódicos internacionais e, adicionalmente, três artigos em fase de preparação para publicação compõem está tese. Os resultados desses artigos (publicados) podem ser resumidos como seguem: 1. Michita et al. (2016) A tug-of-war between tolerance and rejection - New evidence for 3'UTR HLAG haplotypes influence in recurrent pregnancy loss (Hum Immunol. 77:892-897). Neste estudo observamos que as variantes genéticas +3010C/G, +3142G/C e +3187A/G localizados na região 3’UTR do HLA-G influenciam na suscetibilidade para o abortamento de repetição numa população brasileira. Além disso, haplótipos observados nessa região foram caracterizados na população estudada, e, a associação do haplótipo UTR-1 com o risco de abortamentos foi observada. 2. Michita et al. (2018) A Valine Mismatch at Position 129 of MICA Is an Independent Predictor of Cytomegalovirus Infection and Acute Kidney Rejection in Simultaneous Pancreas–Kidney Transplantation Recipients (Int J Mol Sci. 4;19). Nesse estudo avaliamos o impacto da variante MICA Val129Met no desfecho do primeiro ano após o transplante simultâneo de rim e pâncreas. Brevemente, observamos que incompatibilidade no MHC (HLAA, -B, -DR) não influenciaram no desfecho (infecção pelo citomegalovírus, função do órgão e rejeição aguda). Porém, um acentuado efeito no desfecho foi influenciado pela incompatibilidade do alelo MICA 129Val (doador → receptor). Estas observações foram observadas pela primeira vez no contexto de transplantes de órgão sólidos e destacam a importância de outros genes não-HLA no desfecho dos transplantes. 3. Michita et al. (2018) Genetic Variants in Preeclampsia: Lessons From Studies in Latin-American populations (Front Physiol. 4;9:1771). Nesse estudo foi realizado um extensa revisão da literatura no que se refere aos estudos genéticos – variantes genéticas – realizados em populações latinoamericanas investigando a patogênese da pré-eclâmpsia. Este artigo de revisão representa uma importante fonte de dados para estudos futuros devido a sua abrangência e profundidade. Além disso, o artigo destaca os principais grupos engajados na caracterização das bases genéticas da pré-eclâmpsia. Os resultados da presente tese, destacam que apesar das diferenças entre os transplantes e a gestação, diversos mecanismos imunorregulatórios podem se sobrepor nestes dois fenômenos biológicos. Principalmente, no que se refere a investigação das moléculas não clássicas do MHC de classe-I.

The field of reproductive immunology dates from the 1950s. It emerged from the pioneering observations of Peter Medawar on tissue antigens, more specifically, in how skin grafts were recognized and rejected when transplanted to a genetically different individual. In pregnancy, the acceptance of the fetus is a unique event, and shows how the maternal immune system should shape to tolerate and do not reject the semi-allogeneic fetal cells, even considering that the fetus inherited half of antigens from each parental - mother and father. Not surprisingly, many pregnancy disorders such as preeclampsia and miscarriages are thought to originate from a breakdown of tolerance. Such tolerance is achieved, amongst other mechanisms, by a high expression of non-classical MHC class I molecules such as HLA-E, -F and –G, and the lack of expression of classical MHC-I (or low expression of HLA-C) and MHC-II molecules. Both such mechanisms allow poor antigenicity to fetal cells. In the context of allotransplantation, immunological tolerance is achieved in a more complex way (histocompatibility), as the attention must be directed to antigens derived from more than one genome. Graft rejection is a “man-made” phenomenon since tissue transplantation is no evidenced in the natural world. Although rejection is highly dependent on HLA mismatches between donor and recipient pairs, even fully matched patients can undergo acute or chronic rejection, suggesting the existence of other non-classical MHC-I and non-HLA molecules driving transplantation outcome. Despite being different biological phenomena, the similarities between pregnancy and transplantation cannot be neglected, is essential to consider the overlapped functions towards a tolerogenic phenotype conferred by non-classical MHC-I and non-MHC molecules. In the current thesis, we will present the role of functional genetic variants in non-classical MHC-I (HLA-E, HLA-G, MIC-A) and cognate receptors (NKG2A and NKG2D) in the context of a healthy or a pathological pregnancy. In order to complement this thesis, we evaluated how the immunological axis NKG2C/HLA-E and NKGD2/MIC-A are involved in the maintenance of organ transplantation. In total, three articles published in international journals and, additionally, three articles in preparation compose the current thesis. The results of these (published) articles can be summarized as follows: 1. Michita et al. (2016) A tug-of-war between tolerance and rejection - New evidence for 3'UTR HLAG haplotypes influence recurrent pregnancy loss (Hum Immunol 77: 892- 897). In this study, we observed that the genetic variants +3010C/G, +3142G/C and +3187A/G located in the 3'UTR region of HLA-G influence the susceptibility to recurrent pregnancy loss in a Brazilian population. In addition, haplotypes observed in this region were characterized in the population, and an association of the UTR-1 haplotype with the risk of miscarriages was observed. 2. Michita et al. (2018) Valine Mismatch at Position 129 of MICA Is an Independent Predictor of Cytomegalovirus Infection and Acute Kidney Rejection in Simultaneous Pancreas-Kidney Transplantation Recipients (Int J Mol Sci. 4;19). In this study, we evaluated the impact of the MICA Val129Met variant on the first year outcome after simultaneous transplantation of the kidney and pancreas. Briefly, we found that MHC mismatch (HLA-A, -B, -DR) did not influence the outcome (cytomegalovirus infection, organ function, and acute rejection). However, a pronounced effect on the outcome was influenced by the incompatibility of the MICA 129Val allele (donor → recipient). These observations were first observed in the context of solid organ transplants and highlight the importance of other non-HLA genes in the outcome of transplants. 3. Michita et al. (2018) Genetic Variants in Preeclampsia: Lessons From Studies in Latin American Populations (Front Physiol. 4: 9: 1771). In this study, an extensive review of the literature was carried out regarding genetic studies - genetic variants - carried out in Latin American populations investigating the pathogenesis of preeclampsia. This review article represents an essential source of data for future studies because of its breadth and depth. In addition, the article highlights the main groups engaged in characterizing the genetic basis of preeclampsia in Latin America. The results of this thesis point out that despite the differences between transplants and gestation, several immunoregulatory mechanisms can overlap in these two biological phenomena. Mainly for the investigation of non-classical MHC class I molecules.