Variações nos genes HTR2A e HTR2B e suas contribuições para traços fenotípicos táxon-específicos

Abstract

A serotonina é um neurotransmissor que regula diversos aspectos fisiológicos e comportamentais nos mamíferos. Sua sinalização ocorre mediante ligação com seus receptores. HTR2A e HTR2B são genes codificando receptores de serotonina que estão implicados com vários traços comportamentais dos mamíferos: agressividade, impulsividade, afiliação, desinibição, cooperação e várias doenças neuropsiquiátricas. O objetivo do presente estudo é determinar variações espécie- ou grupo-específicas dos genes HTR2A e HTR2B em espécies de mamíferos cujos genomas estão disponíveis bem como, avaliar se as variações encontradas são táxon-específicas e se as mesmas estariam correlacionadas a comportamentos e outros traços táxon-específicos. Além disso, objetivou-se determinar os padrões evolutivos das regiões codificadoras destes genes. Foram realizadas análises evolutivas das sequências das regiões codificadoras dos genes HTR2A e HTR2B de 90 espécies de mamíferos disponíveis nos bancos de dados Genbank e Ensembl usando pacote Codeml do software PAML version 4.9. Foi compilado um conjunto de traços fenotípicos a partir de bancos de dados e realizadas análises de correlação entre as variantes genéticas e os traços fenotípicos usando um script de matriz de correlações implementado em R. Nossas análises determinaram que HTR2A encontra-se sob seleção purificadora, admitindo que alguns sítios estejam evoluindo com relaxamento da pressão evolutiva, enquanto HTR2B está sob seleção positiva. Este padrão evolutivo pode refletir tanto a amplitude de fenótipos para os quais os receptores de serotonina estão envolvidos quanto às diferenças estruturais e funcionais dos domínios. Foram encontradas muitas variações táxon-específicas que estavam associadas a múltiplos traços fenotípicos e encontravam-se principalmente nas regiões N-terminal e C-terminal dos dois genes. Das variações encontradas somente aquelas nos sítios 62, 64, 447 e 457 de HTR2A e sítio 7 de HTR2B foram significativas após correção de Bonferroni para número de filhotes. A predominância de variações táxon-específicas associadas a fenótipos nestes domínios terminais que se encontram com relaxamento da pressão evolutiva pode indicar que tais alterações estão ligadas a aquisição de novas funções para proteína sem alterar sua função conservada.

Serotonin is a neurotransmitter that regulates various physiological and behavioral aspects in mammals, and its signaling occurs through binding to its receptors. HTR2A and HTR2B are genes that encode serotonin receptors implicated in various mammalian behavioral traits: aggressiveness, impulsivity, affiliation, disinhibition, co-operation, and various neuropsychiatric disorders. The aim of present study is to determine species- or group-specific variations of HTR2A and HTR2B genes in mammalian species whose genomes are available as well to assess if the variations found are taxon-specific and whether they would be correlated to behaviors and other taxon-specific traits. In addition, determine the evolutionary patterns of the coding regions of these genes. Evolutionary analyzes of the sequences of the coding regions of the HTR2A and HTR2B genes from 90 mammalian species available in the Genbank and Ensembl databases using the Codeml package of the PAML version 4.9 software were performed. We compiled a set of phenotypic traits from databases and performed correlation analyzes between genetic variants and phenotypic traits using a correlation matrix script implemented in R. Our analyzes have determined that HTR2A is undergoing purifying selection admitting that some sites are evolving with relaxation of evolutionary pressure while HTR2B is under positive selection. This evolutionary pattern could reflect both the range of phenotypes to which serotonin receptors are involved and the structural and functional differences of the domains. Many taxon-specific variations were found that were associated with multiple phenotypic traits and were found mainly in the N-terminal and C-terminal regions of the two genes; only those at sites 62, 64, 447 and 457 of HTR2A and site 7 of HTR2B were significant after Bonferroni correction for number of pups. The predominance of taxon-specific variations associated with phenotypes in these terminal domains that are undergoing evolutionary pressure relaxation could indicate that this changes are linked to the acquisition of new functions for protein without altering its conserved function.