Matchtope : ferramenta de busca de similaridades entre epítopos apresentados sobre o contexto MHC-I

Abstract

O sistema imune é formado por uma série de conexões entre diversas células e moléculas, em uma rede de alta complexidade tendo como função primaria a manutenção do equilibro homeostático do hospedeiro. Dentre os diversos tipos de respostas, uma das principais é a chamada resposta citotóxica, presente no conjunto classificado como sistema imune adaptativo. Os principais protagonistas são o linfócito T CD8+ e o complexo MHC de classe I. Através de uma rota de apresentação de antígeno, uma proteína, seja viral, tumoral ou própria, sofre um processo de degradação, sendo clivada para um tamanho de 8 a 13 aminoácidos, e migração até ser alocada dentro da fenda do MHC-I, sendo esta exposta na membrana celular para ser reconhecida pelo receptor da célula T citotóxica. Ao reconhecer o epítopo como não próprio, gera-se uma cascata de sinalização que leva à apoptose celular. Um mesmo receptor de célula T pode reconhecer mais de um tipo de epítopo, mesmo se já houve uma resposta prévia para um alvo especifico, tendo este fenômeno o nome de reatividade cruzada. Este fenômeno tem uma grande atribuição no combate a doenças e tumores, possuindo um grau de importância no desenvolvimento de novas terapias e vacinas. Apesar da sua relevância, existem poucas ferramentas in silico disponíveis para a sua predição, gerando assim um grande nicho a ser explorado. Devido a isto, desenvolvemos o MatchTope, ferramenta que utiliza o complexo do pMHC em sua conformação tridimensional para a busca de similaridades, utilizando o campo eletrostático das estruturas como dado de entrada para o cálculo de similaridade. Com resultados promissores, temos em mãos uma ferramenta pronta que estará disponível para diversos pesquisadores que trabalham com prospecções de alvos para vacinas tanto para vírus quanto para novos alvos tumorais que podem ser utilizados em uma abordagem imunoterapêutica.

The immune system is formed by a series of connections between several cells and molecules, in a network of high complexity having as primary function the maintenance of homeostatic equilibrium of the host. Among the several types of responses, one of the main is the so-called cytotoxic response, which is present in the set classified as adaptive immune system. The main protagonists are the CD8+ T lymphocyte and the MHC class I complex. Through an antigen presentation route, a viral, tumor or own protein undergoes a degradation process, cleaving it to a size of 8 to 13 amino acids, and migration until it is allocated into the MHC-I cleft, which is exposed in the cell membrane to be recognized by the cytotoxic T cell receptor. By recognizing the epitope as non-self, a signaling cascade that leads to cellular apoptosis is generated. A single T cell receptor can recognize more than one type of epitope, even if there has been a previous response to a specific target, and this phenomenon is called cross- reactivity. This phenomenon has a great attribution in the fight against diseases and tumors, having a degree of importance in the development of new therapies and vaccines. Despite their relevance, there are few in silico tools available for their prediction, thus generating a great niche to be explored. Due to this fact, we developed MatchTope, a tool that uses the pMHC complex in its three-dimensional conformation for the search of similarities, using the electrostatic field of the structures as input data for the calculation of similarity. With promising results, we have at hand a ready tool that will be available to several researchers who work with prospective vaccinations for both viruses and new tumor targets that can be used in an immunotherapeutic approach.