Farmacogenética dos efeitos adversos induzidos pelo tratamento com levodopa na doença de Parkinson

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP.

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.