A importância dos fatores genéticos do hospedeiro na suscetibilidade a doenças infecciosas introduzidas em populações nativas sul-americanas : a tuberculose nos aché

Abstract

Populações nativas sul americanas apresentam uma suscetibilidade diferenciada a doenças infecciosas introduzidas, como a tuberculose. Diversas teorias procuram justificar essa observação, contudo, ainda não há consenso em relação às bases genéticas que estariam influenciando nessa suscetibilidade diferenciada. Diversos estudos demonstraram que essas populações apresentam uma baixa diversidade genética em diversos marcadores relacionados com a resposta imune, dentre eles, HLA e KIR. Entretanto, sabe-se que as vias de resposta imune inata e adaptativa possuem um papel central no desencadeamento de uma resposta imune adequada frente a um patógeno como o Mycobacterium tuberculosis, causador da tuberculose. A presente Tese analisou a variabilidade genética em 32 marcadores relacionados com a resposta adaptativa e 14 marcadores relacionados com resposta inata em diversas populações nativas sul americanas (Aché, Guarani, Kaingang e Xavante), relacionando a variabilidade observada nesses grupos com aquela observada nos três grandes grupos continentais incluídos no HapMap (europeus, africanos e asiáticos). Alem disso, esses marcadores foram relacionados com suscetibilidade a tuberculose e resposta no teste de sensibilidade à tuberculina (TST) na população Aché. Em ambos os sistemas, as populações nativas sul americanas apresentaram baixa diversidade genética em relação às populações do HapMap com alguns marcadores sendo, inclusive monomórficos nesses grupos. Análises de diferenciação populacional (através do FST) demonstraram uma maior diferenciação entre ameríndios e a população europeia para marcadores do sistema adaptativo (FST = 0,231), o que provavelmente reflete eventos demográficos associados a eventos de seleção contra alelos inflamatórios que possivelmente tenham ocorrido na Europa em função da adaptação ao clima temperado e a um microbioma diferente. As análises de diferenciação populacional para os marcadores do sistema inato demonstraram uma maior diferenciação dos ameríndios em relação à população africana (FST = 0,194), provavelmente refletindo os milhares de anos de atuação de eventos demográficos sobre esses grupos desde a saída da África. As análises de associação com tuberculose na população Aché expuseram uma relação entre marcadores responsáveis pela predominância de um padrão de resposta Th2 (IL-4, IL-10, CR1) e anergia no TST e marcadores relacionados com predominância de resposta Th1 (IL-8 e TLR9) e tuberculose, confirmando o que diversos estudos anteriores haviam inferido analisando somente os níveis de imunoglobulina E. As informações acrescentadas pela presente Tese ajudam a esclarecer as bases moleculares para a suscetibilidade diferenciada a doenças introduzidas em populações nativas sul americanas, além de auxiliar para que, no futuro, políticas de saúde pública específicas sejam direcionadas para esses grupos geneticamente diferenciados.

South American Native populations have a differential susceptibility to introduced infectious diseases, such as tuberculosis. There are several theories trying to explain this question, however, at present there is no consensus about the genetic background that could be influencing in this differential susceptibility. Some studies showed a low genetic diversity in several markers related to the immune response, as HLA and KIR, in these populations. However, it is well established that adaptive and innate immune response have a central role in the development of an adequate immune response against pathogens such as Mycobacterium tuberculosis, the one responsible for tuberculosis. The current Thesis analyzed the genetic variability in 32 variants related to adaptive immune response and 14 variants related with innate immune response in several South American Native populations (Aché, Guarani, Kaingang and Xavante). The genetic variability observed in these populations was related with those observed in the three major ethnic groups included in the HapMap project (European, African and Asian). Moreover, these markers were related with susceptibility to tuberculosis and tuberculin sensibility test response (TST) in the Aché population. The South American Native populations showed a low genetic diversity in both adaptive and innate systems compared to HapMap populations. Some variants were monomorphic in these Native populations. Population differentiation analysis based on FST showed a higher differentiation among Amerindians and European populations to adaptive immune response genes (FST = 0.231). This result probably reflects demographic events associated with selection events against inflammatory alleles in Europe due to the adaptation to temperate climate and a different microbiome. The population differentiation analysis to innate system variants showed a higher differentiation among Amerindians and African populations (FST = 0.194). This finding probably is the result of thousand years of demographic events action in these groups since the out of Africa event. The tuberculosis association analysis performed in the Aché population showed a relation between variants responsible for Th2 pattern predominance (IL-4, IL-10 and CR1) and anergy in TST. Variants related with Th1 pattern predominance (IL-8 and TLR9) were associated with tuberculosis, confirming the previous studies findings obtained through immunoglobulin E levels analyze. The knowledge acquired in the present Thesis can help to clarify the molecular basis of the differential susceptibility due to introduced infectious diseases in South American Native populations. Besides that, this knowledge can help to ensure that in the future, specific public health policies will be directed to these genetically differentiated groups.