Estudo de associação com genes candidatos do sistema serotoninérgico em crianças afetadas com o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)

Abstract

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) afeta aproximadamente de 8% a 12% das crianças em idade escolar, sendo os meninos mais afetados, em comparação às meninas. Os sintomas do TDAH reconhecidos dividem-se em dois grupos: desatenção e hiperatividade/impulsividade. A contribuição de fatores genéticos na etiologia do TDAH é fortemente sugerida pelos estudos genéticos clássicos. Atualmente, muitos genes são considerados como possíveis genes de suscetibilidade para este transtorno, principalmente genes do sistema dopaminérgico que são alvos diretos dos agentes farmacológicos. Porém, evidencia-se a grande importância do estudo de genes do sistema serotoninérgico pela extensa relação que este possui com o sistema dopaminérgico. Além disso, existem também boas razões para relacionar o sistema serotoninérgico com o TDAH, dentre as quais podemos citar a evidencia de alterações da serotonina que causam problemas comportamentais em humanos. No presente estudo foram analisados dois genes do sistema serotoninérgico (SLC6A4 e HTR2A). No gene SLC6A4 o polimorfismo estudado localiza-se no promotor, sendo uma inserção/deleção de 44pb. Já no segundo gene foram analisados dois polimorfismos. Um dos polimorfismos investigados também se localiza na região promotora do gene (-1438A>G). O outro polimorfismo investigado é uma troca de aminoácido His452Tyr localizado na região terminal da proteína receptora. A amostra foi composta por 243 crianças em idade escolar com TDAH e seus pais biológicos. O diagnóstico de TDAH está de acordo com os critérios do DSM-IV e foi inferido através do questionário semi-estruturado (K-SADS-E) bem como de avaliações clínicas com os pacientes e seus pais biológicos. A análise de risco relativo de haplótipos revelou uma ausência de associação entre o polimorfismo do gene SLC6A4 e o polimorfismo -1438 A>G no gene HTR2A (-1438 A>G) e a doença (p=0,404 para SLC6A4 e; p=0,886 para HTR2A; -1438 A>G). Entretanto, foi evidenciada associação com o polimorfismo His452Tyr no gene HTR2A e a doença. O alelo 452His foi mais freqüentemente associado ao TDAH em meninos (p=0,04). Portanto, nossos resultados sugerem uma associação do gene HTR2A (His452Tyr) dependente de gênero. Esse resultado salienta a importância do uso de amostras mais homogêneas ou o uso de fenótipos mais refinados para estudos de associação com doenças complexas, especialmente com o TDAH.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) affects approximately 5% of school age children. Boys are more affected than girls. The ADHD symptoms are divided in two groups: inattention and hyperactivity/impulsivity. Genetic factors contribution to the etiology of the ADHD is strongly supported by classic genetics studies. At present, many genes are considered as possible susceptibility genes for this disorder, mainly from the dopaminergic system because they are direct targets for pharmacologic agents. However, the importance of studying the serotoninergic genes becomes evident since it has an extensive relation with the dopaminergic system. Moreover, there are also good reasons for relating the serotoninergic system with ADHD. We could cite, for example, the evidence of serotonin modifications, which cause behavior disorders in humans. In the present study two genes of the serotoninergic system were analyzed (SLC6A4 and HTR2A). The SLC6A4 gene polymorphism studied is located in the promoter region and is defined by an insertion/deletion of 44bp. Two polymorphisms were analyzed in the second gene. One was also mapped in the promoter region, -1438 A>G. The second is a His452Tyr substitution mapped in the terminal region of the protein receptor. The present work investigated a sample of 243 ADHD school age children, as well as their biological parents. The ADHD diagnosis followed the DSM-IV classification, inferred by a semi-structured questionnaire (K-AADS-D) as well as clinical evaluations of the patients and their biological parents. The relative haplotype risk analyses revealed a lack of association between the SLC6A4 gene and the -1438A>G polymorphisms of the HTR2A (-1438 A>G) gene and the disease (p=0.404 for SLC6A4; p=0.886 for HTR2A; -1438 A>G). An association between the His452Tyr polymorphism at the HTR2A gene and ADHD was observed. The 452His allele was more frequently associated with ADHD in boys (p=0.04). Therefore, our results suggest that an association with HTR2A (His452Tyr) gene depends on gender. This result stresses the importance of homogeneous samples or refined phenotypes use for associations studies in complex diseases, such as ADHD.