O papel da resiliência celular, estresse e epigenética na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento nos transtornos de humor

Abstract

Evidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros.

Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies.