Caracterização molecular dos éxons 11, 19 e 24 do gene BRCA2 em pacientes com câncer de próstata no Sul do Brasil

Abstract

O câncer de próstata representa uma das neoplasias mais frequentes entre homens e apresenta comportamento clínico heterogêneo, variando desde tumores indolentes até formas agressivas, associadas à recorrência, metástases e pior sobrevida. Alterações em genes envolvidos no reparo do DNA, especialmente o BRCA2, têm sido relacionadas ao aumento do risco, maior agressividade tumoral e possível resposta a terapias-alvo, como inibidores de PARP. Este estudo teve como objetivo caracterizar alterações genéticas nos éxons 11, 19 e 24 do gene BRCA2 em pacientes com câncer de próstata tratados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, correlacionando os achados moleculares com características clínicas e anatomopatológicas. Trata-se de um estudo transversal e retrospectivo, envolvendo pacientes submetidos à prostatectomia radical, com análise de amostras de sangue periférico e tecido prostático. O DNA foi extraído, amplificado por PCR convencional e sequenciado pelo método de Sanger. As sequências obtidas foram alinhadas à sequência de referência do BRCA2 e analisadas quanto à presença de variantes germinativas e somáticas. A coorte apresentou média de idade de 67,3 anos, predomínio de pacientes brancos e maior frequência de tumores Gleason 7, indicando predominância de tumores de grau intermediário. Também foram observados achados anatomopatológicos adversos, como invasão perineural, extensão extraprostática, margens cirúrgicas positivas, carcinoma intraductal e invasão de vesículas seminais. A análise molecular identificou a variante germinativa recorrente NM_000059.4(BRCA2):c.6513G>C no éxon 11m e as variantes sinônimas NM_000059.4(BRCA2):c.8544A>G e NM_000059.4(BRCA2):c.9189A>G no éxon 24. Não foram detectadas alterações recorrentes no éxon 19, nem mutações somáticas adicionais nas amostras de tecido. A análise de sobrevida livre de recorrência não demonstrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos de Gleason, embora tenha sido observada tendência de menor sobrevida nos grupos intermediário e alto. Os resultados contribuem para a caracterização molecular do câncer de próstata em uma população do Sul do Brasil e reforçam a necessidade de estudos com coortes maiores, sequenciamento mais amplo e análises funcionais para esclarecer o impacto clínico das variantes do BRCA2, especialmente alterações sinônimas, na agressividade tumoral, no prognóstico e em estratégias de tratamento personalizado.

Prostate cancer is one of the most frequent malignancies among men and shows heterogeneous clinical behavior, ranging from indolent tumors to aggressive forms associated with recurrence, metastasis, and poorer survival. Alterations in DNA repair genes, especially BRCA2, have been associated with increased disease risk, greater tumor aggressiveness, and potential response to targeted therapies, such as PARP inhibitors. This study aimed to characterize genetic alterations in exons 11, 19, and 24 of the BRCA2 gene in patients with prostate cancer treated at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, correlating molecular findings with clinical and anatomopathological features. This was a cross-sectional and retrospective study including patients who underwent radical prostatectomy, with analysis of peripheral blood and prostate tissue samples. DNA was extracted, amplified by conventional PCR, and sequenced using the Sanger method. The obtained sequences were aligned with the BRCA2 reference sequence and analyzed for germline and somatic variants. The cohort had a mean age of 67.3 years, with a predominance of White patients and Gleason 7 tumors, indicating a higher frequency of intermediate-grade tumors. Adverse anatomopathological findings were also observed, including perineural invasion, extraprostatic extension, positive surgical margins, intraductal carcinoma, and seminal vesicle invasion. Molecular analysis identified the recurrent germline variant NM_000059.4(BRCA2):c.6513G>C in exon 11m and the synonymous variants NM_000059.4(BRCA2):c.8544A>G and NM_000059.4(BRCA2):c.9189A>G in exon 24. No recurrent alterations were detected in exon 19, and no additional somatic mutations were identified in tissue samples. Recurrence-free survival analysis did not show statistically significant differences among Gleason groups, although a trend toward reduced survival was observed in the intermediate- and high-grade groups. These findings contribute to the molecular characterization of prostate cancer in a Southern Brazilian population and reinforce the need for larger cohorts, broader sequencing approaches, and functional analyses to clarify the clinical relevance of BRCA2 variants, particularly synonymous alterations, in tumor aggressiveness, prognosis, and personalized treatment strategies.