Avaliação do potencial adjuvante da melitina à temozolomida em células de glioblastoma U138

Abstract

O glioblastoma (GBM) é o tipo mais comum e agressivo de tumor cerebral do sistema nervoso central. O tratamento padrão consiste em quimioterapia com temozolomida (TMZ), cirurgia e radioterapia e permanece inalterado desde seu estabelecimento, em 2009. No entanto, o prognóstico para pacientes adultos com GBM submetidos aos tratamentos convencionais disponíveis atualmente permanece entre 12 e 15 meses de sobrevida. Estudos recentes observaram que pelo menos 50% dos pacientes tratados com TMZ não respondem à quimioterapia e que a maioria apresenta recidiva. Entre os fatores que contribuem para a resistência à quimioterapia está a elevada expressão da enzima O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) nos pacientes. Com base nesses dados, iniciamos alguns testes com melitina (MLT), um peptídeo derivado do veneno da abelha Apis ssp., que, em estudos recentes, demonstrou propriedades antineoplásicas. A TMZ induziu a diminuição da viabilidade celular da linhagem U138 apenas nas concentrações mais altas (400 e 500 μM), matando em torno de 50% das células numa concentração de 500 μM. Entretanto, os grupos tratados com o cotratamento de TMZ (500 μM) e MLT (6 μg/mL) atingiram, em média, 70% de mortalidade. De acordo com a literatura, a TMZ induz a parada do ciclo celular na fase G2/M. No presente estudo in vitro, com a linhagem celular U138MG, a TMZ, na presença de MLT, aumentou ainda mais o número de células nessa fase, levando à apoptose por meio do aumento da expressão de caspase-3. Além disso, o tratamento concomitante reduziu a expressão de MGMT, mas não alterou a expressão de CD39, Tim-3 e PD-L1, marcadores importantes de resistência tumoral, em comparação ao grupo TMZ. Com estudos adicionais, a MLT poderá se tornar uma terapia adjuvante para GBM, potencialmente ressensibilizando as células tumorais à quimioterapia padrão, melhorando a resposta do paciente e, consequentemente, suas chances de sobrevivência.

Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive type of brain tumor in the central nervous system. Standard treatment consists of chemotherapy with temozolomide (TMZ), surgery, and radiotherapy, and has remained unchanged since its establishment in 2009. However, the prognosis for adult GBM patients undergoing currently available conventional treatments remains between 12 and 15 months of survival. Recent studies have observed that at least 50% of patients treated with TMZ do not respond to chemotherapy and that most of them relapse. Among the factors contributing to chemotherapy resistance is the high expression of the enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) in patients. Based on these data, we initiated some tests with melittin (MLT), a peptide derived from the venom of the Apis ssp. bees, which, in recent studies, has demonstrated antineoplastic properties. TMZ reduced cell viability in the U138 cell line only at the highest concentrations (400 and 500 μM), killing approximately 50% of cells at 500 μM. However, the groups treated with co-treatment of TMZ (500 μM) and MLT (6 μg/mL) had an average mortality rate of 70%. According to the literature, TMZ induces cell cycle arrest in the G2/M phase. In the present in vitro study using the U138MG cell line, TMZ, in the presence of MLT, further increased the number of cells in this phase, leading to apoptosis via increased caspase-3 expression. Furthermore, concomitant treatment reduced MGMT expression but did not alter the expression of CD39, Tim-3, and PD-L1, important markers of tumor resistance, compared to the TMZ group. With further studies, MLT could become an adjuvant therapy for GBM, potentially resensitizing tumor cells to standard chemotherapy, improving patient response and, consequently, survival outcomes.