Síntese de compostos contendo os núcleos adenina e 1,3-difenilureia visando a inibição de proteínas quinases associadas à proliferação de células tumorais

Abstract

Devido à baixa seletividade de tratamentos anticâncer clássicos como a quimioterapia, alternativas mais direcionadas são de alto interesse. Para isto, desenvolveu-se a terapia-alvo, especialmente a inibição de proteínas quinases, enzimas diretamente envolvidas nas rotas de sinalização superexpressadas ou mutadas em cânceres. Dentro desse contexto, o objetivo deste trabalho consiste em obter compostos com potencial atividade antiproliferativa em cultura de células tumorais através da inibição de quinases. Para isto foram escolhidos os núcleos farmacofóricos 1,3-difenilureia, inspirado pelo fármaco Sorafenibe, e a adenina, presente no ATP, substrato natural das quinases. A estratégia terapêutica incluiu a hibridização molecular, ou seja, a junção de grupos de conhecida atividade farmacológica em um composto. Foram sintetizados dois grupos principais de compostos híbridos do tipo 1,3-difenilureia-adenina: o primeiro, com substituintes no núcleo difenilureia, e o segundo, com os núcleos farmacofóricos conectados por um linker. Todos os produtos foram obtidos em poucas etapas. Os híbridos com substituintes foram obtidos em apenas 3 etapas partindo de anilinas substituídas comercialmente acessíveis. Compostos com linkers alquílico e amida foram obtidos também em apenas 3 etapas: formação de difenilureia, incorporação de linker, e conexão com adenina. Além desses, foi obtido um híbrido conectado via anel triazólico em 4 etapas. No total foram obtidos 15 híbridos 1,3-difenilureia-adenina, sendo 8 com hibridização por fusão e 7 conectados via linkers. O potencial farmacológico desses compostos foi avaliado através de atividade antiproliferativa em culturas de células, tumorais e saudáveis. Dos 15 exemplares obtidos, observou-se que 11 híbridos não foram tóxicos contra células de fibroblastos saudáveis (MRC-5). Dentre esses onze, dois apresentaram um nível de inibição de proliferação celular contra células de carcinoma hepatocelular (HepG2) com inibição de até 36% do crescimento em concentração de 10 μM. Assim, neste trabalho foram obtidos uma variedade de híbridos moleculares 1,3-difenilureia-adenina e testes preliminares de viabilidade celular in vitro demonstraram, em geral, boa tolerância a células saudáveis e potencial atividade antiproliferativa para carcinoma hepatocelular.

Due to the low selectivity of classical anticancer treatments, such as chemotherapy, more targeted alternatives have gained considerable interest. Among these approaches, targeted therapy has emerged as a promising strategy, especially the inhibition of kinase proteins, these enzymes are directly involved in signaling cascades that are overactivated or mutated in cancers. In this context, the aim of this work is to obtain compounds with potential antiproliferative activity in tumor cell cultures by inhibiting kinase enzymes. For this the pharmacophores chosen were 1,3-diphenylurea, inspired by the drug Sorafenib, and adenine, present in ATP, the natural substrate of kinases. The therapeutic strategy includes molecular hybridization, which is the joining of groups with known pharmacological activity into a single compound. Two main groups of 1,3-diphenylurea-adenine hybrids were synthesized: one with a variety of substituents in the diphenylurea moiety and another where the pharmacophores are connected by a linker group. All final compounds were obtained in few steps. The hybrids with substituents were obtained in only 3 steps starting from commercially available substituted anilines. The hybrid compounds with alkyl and amide linkers were also obtained in only 3 steps: formation of diphenylurea, incorporation of the linker, and connection with adenine. Lastly, one hybrid connected by triazol was obtained in 4 synthetic steps. In total, 15 1,3-diphenylurea-adenine hybrids were obtained, with 8 being hybridized via fusion and 7 via linker. The pharmacological potential of the compounds was measured with antiproliferative activity in cell cultures of tumor cells and healthy cells. Of the 15 compounds tested, 11 were determined to be non-toxic to healthy fibroblast cells (MRC-5). Within these eleven products, two showed considerable inhibition of hepatocellular carcinoma (HepG2) cellular proliferation, with inhibition of cell growth up to 36% at 10 μM concentration. Therefore, in this work a variety of molecular hybrids of 1,3-diphenylurea-adenine were obtained and preliminary tests of cellular viability in vitro showed good tolerance towards healthy cells and potential antiproliferative activity against hepatocellular carcinoma.