Efeito potencial do resveratrol na regulação da ferroptose e perfil oxidativo de tecidos fetais em modelo de TEA

Abstract

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento multifatorial, caracterizado por déficits na comunicação e interação social, além de padrões de comportamento restritos e repetitivos. Sua etiologia envolve complexa interação entre fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. Dentre estes, destaca-se a exposição intrauterina ao ácido valproico (VPA), que é amplamente utilizado como modelo animal para o estudo do TEA por reproduzir alterações comportamentais e neurobiológicas compatíveis com o transtorno. O desenvolvimento embrionário representa um período crítico de vulnerabilidade, em que alterações no ambiente intrauterino podem comprometer processos celulares essenciais, como o equilíbrio redox e a dinâmica mitocondrial. O Capítulo I teve como objetivo investigar a homeostase redox e os processos de fusão e fissão mitocondrial em tecidos fetais (fígado e cerebelo) e materno-fetais (placenta) do modelo VPA. Observou-se diminuição de espécies reativas de oxigênio (ERO), especialmente nos três tecidos analisados no grupo VPA, acompanhada por aumento da atividade da catalase no fígado, juntamente com redução na fissão mitocondrial hepática. Esses achados indicam que, mesmo na ausência de um quadro inflamatório agudo ou de dano oxidativo acentuado, ocorrem ajustes compensatórios nos tecidos fetais expostos ao VPA, envolvendo enzimas antioxidantes e dinâmica mitocondrial. A partir dessa interpretação, levanta-se a hipótese de que alterações mais sutis ou precoces nos mecanismos redox possam contribuir para a ativação de vias específicas de morte celular, como a ferroptose, um mecanismo de morte celular dependente de ferro, caracterizado por déficits no metabolismo do ferro, depleção de glutationa, desequilíbrio redox e peroxidação lipídica. Essas vias podem estar envolvidas na fisiopatologia do TEA, mas são ainda pouco exploradas, especialmente no contexto da embriogênese. Paralelamente, dados prévios do nosso grupo de pesquisa demonstraram que o resveratrol (RSV), um composto polifenólico com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, exerce efeitos neuroprotetores relevantes no modelo VPA, prevenindo déficits comportamentais e alterações celulares no sistema nervoso central. Tais dados reforçam o interesse em estudar o potencial do RSV na modulação de vias de morte celular, como a ferroptose, ampliando o entendimento de seus mecanismos de ação e o potencial terapêutico durante a gestação. Com base nisso, o Capítulo II apresenta uma revisão sistemática sobre os efeitos do RSV na regulação da ferroptose, em diferentes modelos experimentais. Assim, esta dissertação contribui para a caracterização precoce de alterações redox e mitocondriais no modelo VPA, ao mesmo tempo em que justifica e embasa teoricamente futuras investigações sobre os efeitos promissores do RSV na regulação da ferroptose como estratégia preventiva durante o desenvolvimento fetal.

Autism spectrum disorder (ASD) is a multifactorial neurodevelopmental disorder characterized by deficits in communication and social interaction, as well as restricted and repetitive behavioral patterns. The etiology of ASD involves a complex interplay of genetic, epigenetic, and environmental factors. Among the environmental contributors, intrauterine exposure to valproic acid (VPA) stands out, as it is widely used as an animal model for ASD due to its ability to reproduce behavioral and neurobiological alterations consistent with ASD. Embryonic development represents a critical window of vulnerability, during which changes in the intrauterine environment may compromise essential cellular processes, such as redox balance and mitochondrial dynamics. Chapter I aimed to investigate redox homeostasis and mitochondrial fission-fusion processes in fetal (liver and cerebellum) and maternal-fetal (placenta) tissues of the VPA model. Significant alterations were observed in the levels of reactive oxygen species, particularly a reduction in these species across the three analyzed tissues in the VPA group, accompanied by increased catalase activity in the liver, along with reduced hepatic mitochondrial fission. These findings suggest that, even in the absence of acute inflammation or pronounced oxidative damage, compensatory adjustments occur in fetal tissues exposed to VPA, involving antioxidant enzyme activity and mitochondrial dynamics. Based on this interpretation, it is hypothesized that subtle or early alterations in redox mechanisms may contribute to the activation of cell death pathways, such as ferroptosis, an iron-dependent cell death characterized by disturbances in iron metabolism, glutathione depletion, redox imbalance, and lipid peroxidation. Current literature indicates that such pathways may play a role in ASD pathophysiology but remain underexplored, especially in the context of embryogenesis. In parallel, previous data from our group demonstrated that resveratrol (RSV), a polyphenolic compound with antioxidant and anti-inflammatory properties, exerts significant neuroprotective effects in the VPA model, preventing behavioral impairments and cellular alterations in the central nervous system. Such data reinforce the interest in exploring the potential of RSV in modulating cell death pathways, such as ferroptosis, thereby expanding our understanding of its mechanisms of action and therapeutic potential during pregnancy. Based on this, Chapter II presents a systematic review on the effects of RSV in regulating ferroptosis across different experimental models. Thus, this dissertation contributes to the early characterization of redox and mitochondrial alterations in the VPA model, while also providing a theoretical basis and justification for future investigations into the promising effects of RSV in regulating ferroptosis as a preventive strategy during fetal development.