Respostas microgliais ao tratamento com vesículas extracelulares derivadas de células-tronco mesenquimais em modelos animais e celulares de acidente vascular encefálico isquêmico : uma revisão sistemática com meta-análise

Abstract

A modulação da reatividade microglial emergiu como um alvo potencial para o desenvolvimento de terapias para o acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi). Nesse sentido, vesículas extracelulares derivadas de células-tronco mesenquimais (MSC-EVs) apresentam propriedades imunomodulatórias que podem influenciar as respostas microgliais após a isquemia. Todavia, estudos individuais que avaliaram essas propriedades no contexto do AVEi forneceram resultados limitados. Assim, o presente trabalho teve como objetivo conduzir uma revisão sistemática com meta-análise para investigar se o tratamento com MSC-EVs altera respostas microgliais em modelos animais e celulares de AVEi. Seguindo as recomendações da diretriz PRISMA 2020, realizamos uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Web of Science e EMBASE até janeiro de 2025 por estudos que avaliassem parâmetros celulares e moleculares da reatividade microglial após o tratamento com MSC-EVs em modelos de AVEi. Os efeitos do tratamento foram estimados utilizando um modelo de meta-análise de efeitos randômicos, com diferenças de médias padronizadas (SMD) como medida de tamanho de efeito. A heterogeneidade foi estimada através da estatística I2. O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado através do questionário SYRCLE. A busca identificou 386 estudos, dos quais 35 atenderam aos critérios de inclusão. Em modelos animais, MSC-EVs reduziram o número, a área de superfície e a intensidade de fluorescência das células Iba1+, bem como o número de células Iba1+ coexpressando os marcadores pró-inflamatórios CD16, CD32, CD85 e iNOS. Por outro lado, as MSC-EVs aumentaram o número de células Iba1+ coexpressando os marcadores anti-inflamatórios Arg-1 e CD206. Em modelos celulares, foram observadas concentrações diminuídas de TNF-α, IL-1β e IL-6 no meio de cultura. Assim, esta meta-análise consolidou os efeitos imunomodulatórios das MSC-EVs sobre as respostas microgliais à isquemia em modelos animais e celulares, destacando o potencial da micróglia como alvo no desenvolvimento de terapias baseadas em MSC-EVs para o AVEi.

The modulation of microglial reactivity has emerged as a potential target for developing ischemic stroke therapies. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles (MSC-EVs) possess immunomodulatory properties that may influence microglial responses following ischemia. However, individual studies assessing this influence have provided limited results. Therefore, we conducted a systematic review and meta-analysis to investigate whether MSC-EVs treatment alters microglial responses in animal and cellular models of ischemic stroke. In accordance with the PRISMA 2020 statement, we searched PubMed, Web of Science, and EMBASE until January 2025 for studies assessing cellular and molecular parameters of microglial reactivity following MSC-EVs treatment in models of ischemic stroke. We estimated treatment effects using a random-effects meta-analysis of standardized mean differences and estimated heterogeneity via the I2 statistic. The risk of bias was assessed using the SYRCLE questionnaire. The search identified 386 studies, 35 of which met the inclusion criteria. In animal models, MSC-EVs reduced the number, surface area, and fluorescence intensity of Iba1+ cells, as well as the number of Iba1+ cells co-expressing the pro-inflammatory markers CD16, CD32, CD85, and iNOS. Conversely, MSC-EVs increased the number of Iba1+ cells co-expressing the anti-inflammatory markers Arg-1 and CD206. In cellular models, we observed decreased concentrations of TNF-α, IL-1β, and IL-6 in the culture medium. Our meta-analysis consolidates the immunomodulatory effects of MSC-EVs on microglial responses to ischemia, underscoring the potential of microglia-specific therapeutics in the development of MSC-EVs-based and regenerative treatments for ischemic stroke.