Nova metodologia para obtenção de aminobenzoxaboróis e sua aplicação na síntese de 4-anilinoquinazolinas

Abstract

Neste trabalho, foram estudadas reações envolvendo organolítio e trimetilborato, borilação de Miyaura e diazotação-borilação, com a finalidade de obter benzoxa- boróis amino-substituídos. Através dessas metodologias foi possível sintetizar benzoxaboróis, sendo mais adequada a rota que partia da diazotação-borilação de o-metil-nitroanilinas, seguida de bromação benzílica, hidrólises e ciclização para formar nitrobenzoxaborois, que foram reduzidos com Zn/HCl para gerar aminobenzoxaboróis. As reações de hidrólises, ciclização e redução foram rea- lizadas de maneira one-pot. Desse modo, foi possível sintetizar 4-, 5-, e 6-ami- nobenzoxaboróis em rendimentos globais variando de 25 a 51%, sem utilização de catalisadores metálicos de alto custo. Seguindo esta mesma rota, não foi pos- sível obter o 7-aminobenzoxaborol, por conta, provavelmente do impedimento estérico da anilina de partida, o que impossibilitou a borilação do sal de diazônio formado. Ainda, dois exemplares de 4-cloroquinazolinas dialcóxi-dissubstituídas foram sintetizadas partindo da vanilina, em rendimentos globais de 24 e 44%, sem necessidade de purificação. Estes substratos foram empregados como ele- trófilos em reações de substituição nucleofílica aromática com aminobenzoxabo- róis, para formar cinco exemplos inéditos de 4-anilino-quinazolinas contendo o núcleo oxaborólico. As 4-anilino-quinazolinas são uma classe de compostos am- plamente aplicada como inibidores de crescimento tumoral. Além disso, foi pro- posto um mecanismo para a protodeborilação de aminobenxozaboróis em meio ácido, através de estudos computacionais de Teoria do Funcional da Densidade, que corroboraram as observações experimentais, sendo a protonação ipso C-B responsável pela ruptura desta ligação.

Herein, we studied the reaction between organolithium and trimethyborate, Miyaura borylation and diazotization-borylation, aiming to obtain amino-substi- tuted benzoxaboroles. Through these methodologies, we were able to synthetize benzoxaboroles, being the most adequate the route starting from the diazotiza- tion-borylation of o-methyl-nitroanilines, followed by benzylic bromination, hydrol- ysis and cyclization to form nitrobenzoxaboroles, that were reduced with Zn/HCl in order to generate aminobenzoxaboroles. The hydrolysis, cyclization and re- duction reactions were performed one-pot. In this way, we were able to synthetize 4-, 5- and 6-aminobenzoxaboroles in global yields ranging from 25 to 51%, with- out the need of expensive metallic catalysts. Following the same route, we were not able to obtain 7-aminobenzoxaborole, probably because of the steric hin- drance of the starting aniline, which made impossible the borylation of the ob- tained diazonium salt. Two dialkoxy-disubstituted 4-chloroquinazolines were syn- thetized starting from vanillin, in global yields of 24 and 44%, without the need for further purification. These substrates were used as electrophiles in aromatic nu- cleophilic substitution reactions with aminobenzoxaborole to yield five new exam- ples of 4-anilinoquinazolines containing the oxaborole moiety. 4-anilino- quinazolines are a class of compounds widely applied as tumour growth inhibi- tors. Additionally, we proposed a mechanism for the protodeboronation of amino- benzoxaboroles in acidic medium through Density Functional Theory computa- tional studies that corroborated experimental observations, being the ipso proto- nation of C-B responsible for the rupture of this bond.