Efeitos da resposta neuroinflamatória induzida pela administração de lipopolissacarídeo sobre o desenvolvimento neuromotor e metabolismo energético, redox e astrocitário de ratos neonatos

Abstract

O período neonatal é caracterizado pela presença de um sistema imunológico imaturo, aumentando sua susceptibilidade a infecções bacterianas, fúngicas ou virais. De modo semelhante a infecções causadas por bactérias gram negativas, a administração de lipopolissacarídeo (LPS) pode induzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias e provocar alterações comportamentais em roedores de diferentes idades. A maioria dos estudos que avaliam os efeitos do LPS foram desenvolvidos em roedores adultos, tornando relevante a investigação da influência do LPS no período de desenvolvimento neonatal e suas consequências durante a maturação do sistema nervoso central e imunológico. Portanto, nesta tese, avaliamos os efeitos da administração sistêmica de LPS em ratos Wistar no período neonatal (7º dia pós-natal) sobre parâmetros bioquímicos e de neurodesenvolvimento a longo prazo. Demonstramos que o LPS causou alterações precoces e variáveis nos níveis de TNF-α, S100B e GFAP no córtex cerebral, líquor e soro dos animais em períodos de 6 a 48 h após a injeção, indicando indução de neuroinflamação e reatividade astroglial. Além disso, o LPS provocou atraso no ganho de peso corporal a partir do 14º dia de vida e um declínio na resposta das tarefas de geotaxia negativa e de cliff avoidance (evitar bordas) a partir do 10º dia. Quando avaliados aos 21 dias de vida, os níveis de GFAP permaneceram aumentados pelo LPS. O LPS também aumentou a geração de espécies reativas e diminuiu a atividades da glutationa peroxidase e os níveis de glutationa e de grupos sulfidrila em córtex cerebral de ratos aos 21 dias de idade. Ainda, foi observado um aumento na atividade da piruvato cinase e creatina cinase citosólica na mesma estrutura cerebral. Finalmente, o LPS alterou o desempenho cognitivo e o desenvolvimento neuromotor dos animais. Esses achados sugerem que um episódio de neuroinflamação sistêmica durante o período neonatal pode induzir reatividade glial, estresse oxidativo e alterações bioenergéticas a longo prazo, mecanismos que podem causar comprometimento do neurodesenvolvimento e déficit cognitivo na vida adulta.

The neonatal period is characterized by the presence of an immature immune system, increasing the susceptibility to bacterial, fungal or viral infections. Similar to infections caused by gram-negative bacteria, the administration of lipopolysaccharide (LPS) can induce the expression of pro-inflammatory cytokines and cause behavioral changes in rodents of different ages. Most studies evaluating the effects of LPS have been developed in adult rodents, making it relevant to investigate the influence of LPS in the neonatal development period and its consequences during the maturation of the central nervous and immune systems. Therefore, in this thesis, we evaluated the effects of a systemic administration of LPS in Wistar rats in the neonatal period (7th postnatal day) on long-term biochemical and neurodevelopmental parameters. We demonstrated that LPS induced early and variable changes in the levels of TNF-α, S100B and GFAP in the cerebral cortex, cerebrospinal fluid and serum of the animals in periods from 6 to 48 h after injection, indicating induction of neuroinflammation and astroglial reactivity. Furthermore, LPS caused a delay in body weight gain from the 14th day of life and a decline in the response to negative geotaxis and cliff avoidance tasks from the 10th day. When evaluated at 21 days of life, GFAP levels were still elevated by LPS. LPS also increased the generation of reactive species and decreased glutathione peroxidase activity and glutathione and sulfhydryl group levels in the cerebral cortex of 21-day-old rats. Furthermore, an increase in the activities of pyruvate kinase and cytosolic creatine kinase was observed in the same brain structure. Finally, LPS altered the cognitive performance and neuromotor development of the animals. These findings suggest that an episode of systemic neuroinflammation during the neonatal period can induce glial reactivity, oxidative stress and bioenergetic alterations, that can cause neurodevelopmental impairment and cognitive deficit in adulthood.