Potencial terapêutico da oleoiletanolamida na reconsolidação da memória de medo condicionado ao contexto

Abstract

Os transtornos relacionados ao medo representam um desafio de saúde global, e o direcionamento da reconsolidação da memória de medo emergiu como uma estratégia terapêutica promissora. Nesse contexto, este estudo investigou o efeito da Oleoiletanolamida (OEA), um lipídeo bioativo, na modulação comportamental da reconsolidação da memória de medo contextual, explorando também seus mecanismos neurobiológicos subjacentes. Para este fim, ratos Wistar foram submetidos a um paradigma de condicionamento de medo contextual (0,5 ou 1 mA), a OEA (1, 5 ou 10 mg/kg, i.p.) foi administrada após a reativação da memória, e o comportamento de congelamento, bem como marcadores neuroquímicos e moleculares, foram avaliados no hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. Nossos resultados demonstram que o tratamento com OEA (10 mg/kg) atenuou a expressão da memória de medo. Este efeito comportamental não foi impedido pelo bloqueio da via mTORC1 na região CA1 do hipocampo, sugerindo um mecanismo independente de mTORC1. Ademais, a OEA aumentou a atividade das enzimas catalase (CAT) e glutationa S-transferase (GST) e reduziu a peroxidação lipídica (LPO) no hipocampo e no córtex pré-frontal. Na amígdala, um aumento na atividade de CAT e GST também foi observado, mas este foi acompanhado por um aumento nos níveis de LPO e na expressão de Bax, juntamente com uma diminuição na expressão de p-ERK. Adicionalmente, a OEA modulou o sistema colinérgico, revertendo o aumento induzido pelo medo na atividade da acetilcolinesterase (AChE) no plasma e reduzindo-a no córtex pré-frontal e na amígdala. Estes achados demonstram que a OEA modula a reconsolidação de memórias aversivas através de ações antioxidantes e pro-colinérgicas no circuito do medo, destacando a OEA como um candidato terapêutico para o desenvolvimento de tratamentos para transtornos relacionados à ansiedade e ao trauma.

Fear-related disorders represent a global health challenge, and targeting fear memory reconsolidation has emerged as a promising therapeutic strategy. Accordingly, this study investigated the effect of Oleoylethanolamide (OEA), a bioactive lipid, on the behavioral modulation of contextual fear memory reconsolidation, while also exploring its underlying neurobiological mechanisms. To this end, Wistar rats were subjected to a contextual fear conditioning paradigm (0.5 or 1 mA), OEA (1, 5, or 10 mg/kg, i.p.) was administered after memory reactivation, and freezing behavior, as well as neurochemical and molecular markers, were assessed in the hippocampus, amygdala, and prefrontal cortex. Our results demonstrate that OEA treatment (10 mg/kg) attenuated fear memory expression. This behavioral effect was not prevented by blocking the mTORC1 pathway in the hippocampal CA1 region, suggesting an mTORC1-independent mechanism. Furthermore, OEA increased catalase (CAT) and glutathione S-transferase (GST) activity and reduced lipid peroxidation (LPO) in the hippocampus and prefrontal cortex. In the amygdala, an increase in CAT and GST activity was also observed, but this was accompanied by increased LPO levels and Bax expression, along with decreased p-ERK expression. Additionally, OEA modulated the cholinergic system, reversing the fear-induced increase in plasma acetylcholinesterase (AChE) activity and reducing it in the prefrontal cortex and amygdala. These findings demonstrate that OEA modulates the reconsolidation of aversive memories through antioxidant and pro-cholinergic actions within the fear circuit, highlighting OEA as a therapeutic candidate for the development of treatments for disorders related to anxiety and trauma.