Aplicação de métodos de aprendizagem de máquina para a descoberta de possíveis inibidores da chiquimato quinase de Mycobacterium tuberculosis e cálculos de dinâmica molecular e ancoramento molecular

Abstract

A chiquimato quinase emerge como um alvo macromolecular intrigante para o desenvolvimento de novos agentes farmacêuticos para o tratamento da tuberculose. Este estudo teve como objetivo desenvolver um abrangente método preditivo, compreendendo duas abordagens: i) Aplicação de métodos de aprendizagem não supervisionada e ii) Aplicação de métodos de aprendizagem supervisionada. Na primeira estratégia, foi possível encontrar 9 moléculas promissoras em um panorama onde não haveria uma quantidade de dados suficiente para construir um conjunto de treinamento. Já na segunda, o modelo de Rede Neural Densa apontou para um conjunto de 810 moléculas com atividade antituberculose, no qual 86% deste conjunto também demonstraram resultados positivos de acordo com os cálculos de ancoragem. Entre estas, 54 moléculas exibiram um escore de ancoragem variando de-9,0 a-9,8 kcal·mol−1. Subsequentemente, um subconjunto de moléculas foi selecionado para estudos de dinâmica molecular e cálculos de área de superfície de Poisson-Boltzmann de mecânica molecular (MM/PBSA). Além disso, foi possível constatar que o conjunto de dados com maior afinidade compartilhava um perfil eletrônico similar, conforme evidenciado pela análise de descritores globais (potencial químico eletrônico, dureza e eletrofilicidade). As moléculas que exibiram os menores valores de energia livre de Gibbs (∆G) de ligação, portanto a maior afinidade, foram identificadas como CHEMBL1229147, CHEMBL4095667 e CHEMBL120640.

Shikimate kinase emerges as an intriguing macromolecular target for the development of novel pharmaceutical agents for the treatment of tuberculosis. This study aimed to develop a comprehensive predictive method, encompassing two distinct approaches: i) the application of unsupervised learning methodologies and ii) the application of supervised learning methodologies. Within the first strategy, it was possible to identify nine promising molecules in a scenario where an insufficient quantity of data precluded the construction of a training set. In the second strategy, the Dense Neural Network model identified a set of 810 molecules exhibiting antituberculosis activity, wherein 86% of this set also demonstrated positive results according to docking calculations. Among these, 54 molecules displayed a docking score ranging from-9.0 to-9.8 kcal·mol−1. Subsequently, a subset of molecules was selected for molecular dynamics studies and Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area (MM/PBSA) calculations. Furthermore, it was ascertained that the dataset with higher affinity shared a similar electronic profile, as evidenced by the analysis of global descriptors (electronic chemical potential, hardness, and electrophilicity). The molecules exhibiting the lowest Gibbs free energy (∆G) values of binding, and conse quently the highest affinity, were identified as CHEMBL1229147, CHEMBL4095667, and CHEMBL120640.