Dissecando a composição e as interações celulares do microambiente tumoral na progressão do adenocarcinoma ductal pancreático

Abstract

O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é uma doença mortal bem conhecida por seu microambiente tumoral heterogêneo. O sequenciamento de RNA de células individuais (scRNA-seq) tem sido amplamente utilizado para caracterizar a heterogeneidade intratumoral e intertumoral do ADP. No entanto, a dinâmica da composição celular do microambiente tumoral e a comunicação intercelular durante a progressão do ADP não são totalmente compreendidas. Aqui, integramos dados de scRNA-seq de quatro coortes diferentes contendo quatro locais de tecidos distintos. Observamos uma proporção maior de células T CD8 de memória em amostras de tecido adjacente do que em amostras malignas. Por outro lado, células T reguladoras e células T CD8 disfuncionais (GZMK+ CD8) estavam entre os tipos celulares mais prevalentes nas amostras malignas. Os macrófagos foram o tipo de célula mais abundante no componente mielóide. Identificamos quatro grupos de macrófagos; A análise de pseudotime sugeriu uma origem comum para os macrófagos C1Q+ e SPP1+. Como esperado, os CAFs (fibroblastos associados ao tumor) estavam enriquecidos no ADP. A análise de trajetória para células estromais revelou uma transição de células estreladas para miofibroblastos associados ao tumor (myCAF). Após a anotação refinada dos tipos celulares, construímos uma rede de interações célula-célula que desvendou os CAFs como a principal fonte de sinais extracelulares. Em contrapartida, as células T CD8 foram o destino final mais frequente para múltiplos sinais no microambiente tumoral. Nossos resultados fornecem uma caracterização refinada da composição celular e dinâmica de interação célula-célula para o microambiente do ADP.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a deadly disease well known for its heterogeneous tumor microenvironment (TME). Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) has been extensevily used to characterize the intratumor and intertumor heterogeneity of PDAC. However, TME cellular composition dynamics and intercellular communication during PDAC's progression are not fully comprehended. Here, we integrated scRNA-seq data from four different datasets containing four distinct tissue sites. We observed a higher proportion of memory CD8 T cells in adjacent tissue samples than malignant samples. On the other hand, regulatory T cells and dysfunctional CD8 T cells (GZMK+ CD8) were among the most prevalent cell type in malignant samples. Macrophages were the most abundant cell type in the myeloid component. We identified four clusters of macrophages; pseudotime analysis suggested a potential common origin for C1Q+ Macro and SPP1+ Macro. As expected, CAFs (cancer-associated fibroblasts) were enriched in PDAC. Trajectory analysis for stromal cells revealed a transition from stellate cells to myofibroblastic CAFs (myCAF). After refined cell type annotation, we built cell-cell interactions network that unraveled CAFs as the major source of extracellular signals. In contrast, CD8 T cells were the most frequent final destination for multiple signals in the TME. Our results provide a refined characterization of cell composition and cell-cell interaction dynamics for PDAC microenvironment.