Estudo dos efeitos do canabidiol sobre o comportamento emocional e sobre marcadores bioquímicos no hipocampo em ratos submetidos ao estresse por isolamento social crônico

Abstract

O isolamento social é considerado um potente estressor em humanos e animais. Esse modelo de estresse, ao longo do desenvolvimento, pode induzir alterações comportamentais na idade adulta que inclui: medo, déficit de atenção, prejuízo da memória e cognição, comportamento do tipo-ansioso e do tipo-depressivo e o uso abusivo no consumo de drogas. Além disso, o estresse por isolamento social induz anormalidades em células neurais, que estão intimamente ligadas ao prejuízo no comportamento emocional dos animais. Por exemplo, foi observado que o isolamento social provocou um aumento na secreção de citocinas pró-inflamatórias, prejudicou a plasticidade e neurogênese dos animais. Uma das alternativas para tratar os efeitos induzidos pelo estresse é o uso do canabidiol, um composto derivado da Cannabis sativa. Isso se justifica pois o canabidiol já demonstrou exercer efeitos anti-inflamatórios sobre as células gliais e promover a neurogênese e a sinaptogênese em regiões encefálicas sensíveis aos efeitos do estresse e envolvidas com o comportamento emocional. Sendo assim, o objetivo do estudo foi investigar os efeitos do canabidiol sobre o comportamento emocional, a plasticidade e a reatividade astrocitária no hipocampo de ratos submetidos ao isolamento social crônico. Para atingir o objetivo do estudo, foram utilizados ratos da linhagem Wistar, machos, com 21 dias de idade. Os animais foram inicialmente divididos em controle e estresse por isolamento social, totalizando 2 grupos experimentais: (1) Controle; (2) Cronicamente isolado. Para o protocolo de estresse por isolamento social crônico (EISC), os animais ficaram isolados em suas caixas-moradia por 42 dias. Após esse período, os animais foram subdivididos de acordo com o tratamento, assim totalizando 4 grupos experimentais: (1) Controle com administração de veículo; (2) Controle com administração de canabidiol; (3) Cronicamente isolado com administração de veículo e (4) Cronicamente isolado com administração de canabidiol. Os animais passaram por tratamento com canabidiol (CBD) por 14 dias via subcutânea (s.c.). Ao décimo dia de tratamento foram iniciadas as tarefas comportamentais para verificar o efeito do canabidiol sobre o comportamento do tipo-ansioso e do tipo-depressivo. Após a realização dos testes comportamentais (DPN 88-91), os animais foram eutanasiados por decapitação (DPN 92). Logo o hipocampo foi dissecado e armazenado para análise de marcadores de plasticidade, receptores de glicocorticoides e de serotonina, assim como reatividade astrocitária. Foi possível observar que o isolamento social crônico foi capaz de induzir um fenótipo depressivo nos animais, identificado pelo aumento do tempo de imobilidade, diminuição do tempo de grooming, e redução na busca e no consumo de alimento doce. O tratamento com o CBD apresentou efeitos antidepressivos em ambas as doses investigadas (10mg/kg e 20mg/kg) em ratos estressados pelo isolamento social. Além disso, o uso do CBD (10mg/kg) aumentou o imunoconteúdo hipocampal de PSD-95, dos receptores de glicocorticoides e de serotonina do tipo 5HT1α. Sendo assim, o tratamento com o CBD é potencialmente uma estratégia promissora para atenuar efeitos deletérios induzidos pelo isolamento social crônico.

Social isolation is considered a potent stressor in humans and animals. This stress model throughout development can induce behavioral changes in adulthood that include: fear, attention deficit, memory and cognition impairment, anxiety-type, depressive-type behavior and drug abuse. Furthermore, stress due social isolation induces abnormalities in neural cells, which are closely linked to impairments in the emotional behavior of animals. For example, it was observed that social isolation caused an increase in the secretion of pro-inflammatory cytokines, impairing the plasticity and neurogenesis of animals. One of the alternatives to treat the effects induced by stress is the use of cannabidiol, a compound derived from Cannabis sativa. This is justified because cannabidiol has already been shown to exert anti-inflammatory effects on glial cells, promotes neurogenesis and synaptogenesis in brain regions sensitive to the effects of stress and involved with emotional behavior. Therefore, the objective of the study was to investigate the effects of cannabidiol on emotional behavior, plasticity and astrocytic reactivity in the hippocampus of rats subjected to chronic social isolation. To achieve the objective of the study, male Wistar rats, 21 days old were used. The animals were initially divided into control and social isolation stress groups, totaling 2 experimental groups: (1) Control; (2) Chronically isolated. In the chronic social isolation stress (CSIS) protocol, the animals were isolated in their housing boxes for 42 days. After this period, the animals were subdivided according to treatment, thus totaling 4 experimental groups: (1) Control with vehicle administration; (2) Control with administration of cannabidiol; (3) Chronically isolated with vehicle administration and (4) Chronically isolated with cannabidiol administration. The animals underwent treatment with cannabidiol (CBD) for 14 days subcutaneously (s.c.). On the tenth day of treatment, behavioral tasks were started to verify the effect of cannabidiol on anxiety-type and depressive-type behavior. After carrying out the behavioral tests (DPN 88-91), the animals were euthanized by decapitation (DPN 92). The hippocampus was then dissected and stored for analysis of plasticity markers, glucocorticoid and serotonin receptors, as well as astrocytic reactivity. It was possible to observe that chronic social isolation was capable of inducing a depressive phenotype in animals, identified by an increase in immobility time, a decrease in grooming time, and a reduction in the search for and consumption of sweet food. Treatment with CBD showed antidepressant effects at both doses investigated (10mg/kg and 20mg/kg) in rats stressed by social isolation. Furthermore, the use of CBD (10 mg/kg) increased the immunocontent of PSD-95, glucocorticoid receptors and serotonin type 5HT1α. Therefore, treatment with CBD is a promising strategy to mitigate the deleterious effects induced by chronic social isolation.