Análise do possível papel de tubby-like protein 3 (TULP3) como biomarcador em tumores do trato gastrintestinal

Abstract

Os tumores gastrointestinais são reconhecidos mundialmente como doenças heterogêneas e agressivas que apresentam um prognóstico desfavorável tanto para os pacientes que não realizaram a cirurgia de ressecção quanto àqueles que passaram pelo procedimento de ressecção do órgão. A expressão de RNAm e/ou proteínas tumorais específicas, ou ainda, alguma alteração genética, identificada em diferentes neoplasias, aliadas às informações clínicas, podem conferir importantes fontes de informações para o correto diagnóstico, prognóstico ou predição a resposta de tratamentos. Em especial, o RNAm apresenta papel fundamental na progressão e manutenção tumoral e, além disso, tem maior potencial de refletir os fenótipos celulares quando comparados a alterações no DNA. A hipótese desse estudo baseou-se em achados prévios, nos quais o fator de transcrição TULP3 foi apontado como regular mestre da carcinogênese pancreática. Neste estudo verificou-se que os elevados níveis de expressão de TULP3 apresentaram associação significativa com um desfecho clínico desfavorável. Ainda, esses valores aumentados de expressão gênica não possuíam qualquer valor prognóstico em outros tipos tumorais, como cânceres de mama, ovário e pulmão, indicando a especificidade como marcador prognóstico no adenocarcinoma ductal pancreático. O pâncreas, assim como outros órgãos do trato gastrintestinal, em especial o estômago e intestinos, possuem a mesma origem embrionária, o endoderma. Sendo esses órgãos de mesma origem, nossa hipótese é de que o fator de transcrição TULP3 possa apresentar uma função como biomarcador em neoplasias do sistema gastrintestinal. Este estudo buscou investigar o perfil de expressão TULP3 em doenças gastrintestinais, utilizando dados disponíveis em bancos de dados públicos e amostras de tecidos de tumores do trato gastrintestinal, em especial, os tumores pancreáticos, gástricos e colorretais. Este trabalho associou, pela primeira vez, a expressão de TULP3 à carcinogênese gástrica. Através de análises bioinformáticas utilizando dados de expressão gênica disponíveis em bancos de dados públicos os níveis elevados de TULP3 foram associados a um prognóstico desfavorável para o tipo difuso de câncer gástrico. Entretanto quando realizamos a imunomarcação desta proteína, a positividade de TULP3 não apresentou associação a qualquer histo-tipo, devido ao baixo número de amostras com coloração positiva. Ao analisarmos o perfil de expressão gênica e proteica de TULP3 em lesões gástricas pré-malignas como gastrite crônica e metaplasia intestinal, identificamos um aumento de expressão gênica no subtipo incompleto de metaplasia. Ainda, ao verificarmos o envolvimento proteico de TULP3 nos tecidos gástricos, foi identificada uma associação entre a positividade da imunomarcação da proteína com as amostras de metaplasia. Para o câncer colorretal apenas a expressão gênica de TULP3 foi associada a preditores prognósticos como invasão vascular para o adenocarcinoma retal e invasão linfática para o adenocarcinoma de cólon. Esses achados preliminares indicam um possível papel de TULP3 na carcinogênese de tumores gástricos e colorretais, entretanto mais estudos são necessários para a definição de TULP3 como biomarcador para esses tipos tumorais.

Gastrointestinal tumors are globally recognized as heterogeneous and aggressive diseases that present bad prognosis for patients who did not undergo resection surgery and the resected ones. The presence of genetic alteration identified in different malignancies, or the expression of specific mRNA and / or tumor proteins, combined with the clinical information, can confer important sources of information for the correct diagnosis, prognosis or prediction of the response of treatments. In particular, mRNA plays a key role in tumor progression and maintenance, and it has a greater potential to reflect cellular phenotypes when compared to changes in DNA. The hypothesis of this study was based on previous findings, in which the TULP3 transcription factor was identified as a regular master of pancreatic carcinogenesis. In this study the high levels of TULP3 gene expression were significantly associated with an unfavorable clinical outcome. Furthermore, these increased values of gene expression had no prognostic value in other tumor types, such as breast, ovarian and lung cancers, indicating specificity as a prognostic marker in pancreatic ductal adenocarcinoma. The pancreas, as well as other organs of the gastrointestinal tract, especially the stomach and intestines, have the same embryonic origin, the endoderm. Since that, our hypothesis is that the TULP3 transcription factor may present a function as a biomarker in gastrointestinal malignancies. This study aimed to investigate the TULP3 expression profile in gastrointestinal diseases, using data available from gene expression public databases and tissue samples from gastrointestinal tract tumors, especially pancreatic, gastric and colorectal tumors. This work associated, for the first time, the expression of TULP3 to gastric carcinogenesis. From bioinformatics analyses, using gene expression data available in public databases, the elevated TULP3 levels were associated with a bad prognosis for the diffuse type of gastric cancer. However, when we performed the immunostaining of this protein, the positivity of TULP3 was not associated with any histo- type, due to the low number of samples with positive staining. When analyzing the gene and protein expression profile of TULP3 in pre-malignant gastric lesions such as chronic gastritis and intestinal metaplasia, we identified an increase of gene expression in the incomplete subtype of metaplasia. Moreover, when we verified the protein involvement of TULP3 in the gastric tissues, we identified an association between the positivity of TULP3 immunostaining with the metaplasia samples. For colorectal cancer, only the gene expression was associated with prognostic predictors such as vascular invasion for rectal adenocarcinoma and lymphatic invasion for colon adenocarcinoma. These preliminary findings indicate a possible role of TULP3 in the carcinogenesis of gastric and colorectal tumors, however, further studies are needed to define TULP3 as a biomarker for these tumor types.