Uso da melatonina na hipertensão arterial pulmonar e seus efeitos sobre parâmetros funcionais do ventrículo direito e da artéria pulmonar e sobre o estresse oxidativo no pulmão de ratos

Abstract

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada por remodelação vascular, obstrução arterial pulmonar e resistência vascular pulmonar elevada, resultando em uma sobrecarga do ventrículo direito (VD) e levando a uma insuficiência cardíaca e morte. Um dos principais estímulos para o processo de remodelação vascular são os danos oxidativos mediados pelas espécies reativas de oxigênio (ROS) e os processos inflamatórios. Estudos sugerem que a melatonina devido aos seus efeitos antioxidantes, possa desempenhar um papel importante na HAP. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da melatonina sobre os parâmetros morfológicos e funcionais do VD e da artéria pulmonar e parâmetros de estresse oxidativo no pulmão de ratos com HAP. Para esse estudo foram utilizados ratos machos Wistar, com 45 dias de idade divididos em três grupos: Controle (CTR); Monocrotalina (MCT); Monocrotalina + Melatonina (MCT + MEL). O protocolo experimental teve duração de 21 dias. A HAP foi induzida com uma única injeção intraperitoneal de MCT (60mg/kg) no primeiro dia do protocolo experimental. O tratamento com melatonina (10mg/kg) teve início a partir do segundo dia e foi até o último dia de protocolo, quando os animais foram eutanasiados logo após a ecocardiografia. Os animais que receberam MCT apresentaram uma diminuição no tempo de aceleração do fluxo sanguíneo pela artéria pulmonar (TAC) e na razão (TAC/TEJ). O tempo de ejeção (TEJ) do sangue para a artéria pulmonar e o diâmetro arterial na sístole não demonstraram diferença entre os grupos. No que se refere aos parâmetros sistólicos e diastólicos analisados, o TAPSE se mostrou reduzido no grupo MCT indicando um prejuízo na função contrátil do VD. Para este parâmetro, a melatonina preveniu uma piora da contratilidade do VD, apesar da resistência aumentada. A FAC (%), a frequência cardíaca, o débito sistólico e o Pico E não se mostrou diferente entre os grupos, ao contrário do Pico A, que nos animais afetados pela HAP está aumentado. Observamos menos ganho de peso corporal e hepático, congestão pulmonar e hipertrofia do VD nos animais que receberam MCT. Com relação aos parâmetros de estresse oxidativo avaliados no tecido pulmonar, os animais com HAP apresentaram uma redução nos níveis de ROS. Sobre os níveis de TBARS, nitritos e xantina oxidase, não ocorreram diferenças entre os grupos. Quanto aos parâmetros antioxidantes analisados, os níveis de sulfidrilas e a atividade da enzima catalase, não apresentaram diferenças entre os grupos. Nossos resultados sugerem que a melatonina é de interesse na HAP, porém são necessários mais estudos sobre o seu papel protetor e seu potencial terapêutico, abrindo novas perspectivas na prevenção e tratamento desta doença.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by vascular remodeling, pulmonary arterial obstruction and elevated pulmonary vascular resistance, resulting in right ventricular (RV) overload heart failure and death. One of the main stimuli for the vascular remodeling process is oxidative damage mediated by reactive oxygen species (ROS) and inflammatory processes. Studies suggest that, due to its antioxidant effects melatonin may play an important role in PAH. Thus, the objective of this work was to evaluate the effect of melatonin on the morphological and functional parameters of the RV and pulmonary artery as well as oxidative stress parameters in the lungs of rats with PAH. For this study, male Wistar rats, 45 days old, were divided into three groups: Control (CTR); Monocrotaline (MCT); and Monocrotaline + Melatonin (MCT + MEL). The experimental protocol lasted 21 days. PAH was induced with a single intraperitoneal injection of MCT (60mg/kg) on the first day of the experimental protocol. Treatment with melatonin (10mg/kg) began on the second day and continued until the last day of the protocol, when the animals were euthanized immediately after echocardiography. Animals that received MCT showed a decrease in the acceleration time of blood flow through the pulmonary artery (TAC) and in the ratio (TAC/TEJ). The ejection time (TEJ) of blood to the pulmonary artery and the arterial diameter in systole showed no difference between the groups. Regarding the analyzed systolic and diastolic parameters, TAPSE was reduced in the MCT group, indicating impaired contractile function of the in RV. For this parameter, melatonin prevented a worsening of RV contractility, despite increased resistance. FAC (%), heart rate, systolic output, and Peak E were not different among the groups, unlike Peak A, which was increased in animals affected by PAH. We observed less body weight gain and hepatic growth, pulmonary congestion and RV hypertrophy in animals that received MCT. In relation to oxidative stress parameters evaluated in lung tissue, animals with PAH showed a reduction in ROS levels. Concerning the levels of TBARS, nitrites and xanthine oxidase there were no differences among the groups. As for the antioxidant parameters analyzed, the levels of sulfhydryl and catalase enzyme activity showed no differences among the groups. Our results suggest that melatonin is of interest in PAH, however furder studies are needed to explore its protective role and therapeutic potential, opening new perspectives for the prevention and treatment of this disease.