Neurobiologia da depressão e do comportamento suicida : marcadores inflamatórios e impacto da cetamina

Abstract

A depressão, uma patologia psiquiátrica de alta prevalência, também causa prejuízossubstanciaisa saúde física e a funcionalidade dos indivíduos afetados. Esta condição, limitante para a atividade diária e o bem-estar, tem contribuído para um aumento da demanda por serviços de saúde. O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é particularmente complexo, caracterizado por ser uma condição multifatorial que envolve a interação entre fatores ambientais estressantes e susceptibilidade genética, incluindo padrões de resposta de citocinas pró-inflamatórias na sua neurobiologia. O desfecho mais grave na psiquiatria, o suicídio é altamente associado a presença de depressão. Dessa forma, esta tese tem como objetivo explorar novas abordagens para o tratamento da depressão e ideação suicida, enfatizando a identificação de biomarcadores e a avaliação do impacto de novos tratamentos como a cetamina em adultos com episódios depressivos. No Capítulo I os dados revelaram uma associação significativa entre níveis séricos elevados de TNFα e IL-1β e o início precoce de TDM, sustentando a hipótese de que alterações nestes biomarcadores podem identificar um subgrupo específico de pacientes, marcado por um início precoce da doença. Diante da complexidade do tratamento da depressão e da resistência de muitos pacientes às terapias convencionais, a busca por intervenções rápidas e eficazes torna-se crucial. Neste contexto, a cetamina emergiu como uma alternativa terapêutica promissora. O protocolo, detalhado no Capítulo II, avalia os benefícios da cetamina em pacientes com TDM e risco suicida, além de suas alterações bioquímicas.No Capítulo III uma análise preliminar de pacientes submetidos ao protocolo de tratamento com cetamina subcutânea (SC) mostrou uma melhoria notável nos sintomas depressivos e uma redução significativa na ideação suicida. No entanto, destaca-se a importância de considerar os potenciais efeitos adversos associados ao uso da cetamina. O Capítulo IV relata que a cetamina pode desencadear reações alérgicas como urticária, sendo a intervenção imediata com prednisolona eficaz na mitigação desses sintomas. No Capítulo V um estudo naturalístico e prospectivo associou significativamente o potencial terapêutico da cetamina com melhoras clínicas. Os dados indicam uma relação dose-resposta, caracterizada por um aumento progressivo nas concentrações administradas e melhorias correspondentes em depressão, ideação suicida e funcionamento global. Em suma, a utilização de biomarcadores séricos para identificar subgrupos de pacientes, que possam futuramente ser avaliados na resposta a tratamentos específicos, como no caso daqueles pacientes com início precoce do TDM e alterações nos marcadores inflamatórios,pode contribuir para melhorar as taxas de resposta as intervenções. Ainda, ampliar a compreender a cetamina administrada SC emerge como uma terapia inovadora para episódios depressivos.

Depression, a highly prevalent psychiatric pathology, is also associated with a decline in physical health and functionality of affected individuals. This condition limits daily functionality, well being and has contributed to high rates of healthcare services utilization. Major Depressive Disorder (MDD) is particularly complex, characterized as a multifactorial condition involving the interaction between environmental stress factors and genetic susceptibility, including patterns of pro-inflammatory cytokine responses in its neurobiology. This thesis aims to explore the neurobiology of depression, suicidal ideation and potential new approaches for treatment. For instance, we looked for inflammatory biomarkers in patients with a depressive episode, and we examined the impact of ketamine in adults with depressive episodes. Chapter I data revealed a significant association between elevated serum levels of TNFα and IL-1β and early onset of MDD, supporting the hypothesis that changes in these biomarkers may be useful to identify a specific patient subgroup, marked by an early onset of the disease. Given the complexity of treating depression and the resistance of many patients to conventional therapies, the search for rapid and effective interventions is warranted. In this context, ketamine has emerged as a promising therapeutic alternative. The protocol, detailed in Chapter II, assesses the benefits of ketamine in patients with MDD and suicidal risk, along with its biochemical alterations. In Chapter III, a preliminary analysis of patients subjected to the subcutaneous (SC) ketamine treatment protocol showed remarkable improvement in depressive symptoms and a significant reduction in suicidal ideation. However, the importance of considering the potential adverse effects associated with the use of ketamine is highlighted. Chapter IV reports that ketamine can trigger allergic reactions such as urticaria, with immediate intervention with prednisolone effective in mitigating these symptoms. In Chapter V, a naturalistic and prospective study of ketamine showed significant clinical improvement. The data indicate a dose-response relationship, characterized by a progressive increase in administered concentrations and corresponding improvements in depression, suicidal ideation, and overall functioning. In summary, the use of serum biomarkers may be useful to identify a subset of patients with early onset MDD with systemic inflammatory markers changes. In addition, SC-administered ketamine emerges as an innovative option, with greater feasibility, for treating depressive episodes.