Perfil molecular do câncer de pulmão de não pequenas células em um hospital terciário no sul do Brasil

Abstract

O Câncer de Pulmão é a neoplasia que mais causa óbitos no mundo. O número de mortes relacionadas à doença é três vezes maior em homens se comparado ao câncer de próstata e quase duas vezes maior em mulheres quando comparado ao câncer de mama. Novas opções terapêuticas têm surgido nos últimos anos, incluindo drogas de alvo molecular indicadas quando há alterações acionáveis nos genes EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ROS1, RET, ERBB2 e MET. Tumores que apresentam tais alterações nesses genes podem responder a inibidores de tirosina quinase (ITQs). Estes apresentam uma menor toxicidade e resultam em uma sobrevida livre de progressão e global superior à quimio e radioterapia convencionais, desde que os pacientes sejam acuradamente selecionados por meio do diagnóstico molecular. Diversos estudos ao redor do mundo já demonstraram que as frequências dos biomarcadores de resposta a ITQs variam grandemente entre as diferentes populações, porém poucos trabalhos exploraram o tema no Brasil. Este trabalho foi o primeiro a descrever a frequência de importantes biomarcadores de resposta a tratamento em uma série de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) da região Sul do Brasil. Os dados revelaram que o gene EGFR está alterado em 19,1% dos casos, a menor frequência já relatada no país. Mutações em KRAS, por outro lado, estavam presentes em 30,2% dos casos, a maior até então descrita no Brasil. Também foi observado que aproximadamente 6% dos tumores investigados possuíam alterações raras de significado clínico incerto, cuja resposta a ITQs é ainda desconhecida. Uma vez que estudos investigando a resposta terapêutica de pacientes com tumores apresentando tal perfil molecular são escassos, o presente trabalho também busca avaliar a escolha dos profissionais médicos no tratamento deste grupo de pacientes na ausência de diretrizes específicas para conduta terapêutica e, para aqueles que optaram pelo uso de ITQs, o perfil de resposta observado após uso do medicamento. O acesso ao diagnóstico molecular e diferenças no perfil molecular de pacientes atendidos no sistema público e particular/suplementar de saúde também é um tema importante. Estima-se que menos de 40% dos pacientes brasileiros com CPNPC tenham acesso ao teste do gene EGFR, situação ainda mais precária para os demais biomarcadores e pacientes atendidos pelo sistema público. Nesse sentido, o estudo está avaliando os registros de dois hospitais terciários na cidade de Porto Alegre, a fim de coletar informações que possam fomentar futuras decisões quanto a políticas públicas de diagnóstico e tratamento do CPNPC. Por fim, uma vez que o CPNPC é diagnosticado em estado avançado em mais de 70% dos casos, torna-se importante a implementação de técnicas alternativas para o diagnóstico molecular da doença. Em tais casos, é relativamente comum que o tecido tumoral não esteja disponível devido à invasividade da biópsia convencional ou inacessibilidade do tumor. Sendo assim, a biópsia líquida pode permitir a investigação do DNA tumoral circulante (ctDNA) e é uma ferramenta diagnóstica de grande valor, auxiliando na exploração da heterogeneidade tumoral e na busca de biomarcadores preditivos e/ou prognósticos. Pelo nosso conhecimento, este foi o primeiro estudo a analisar alterações moleculares no DNA livre circulante (cfDNA) isolado de uma série de pacientes diagnosticados com CPNPC atendidos pelo sistema público de saúde. Resultados preliminares demonstraram que foi possível acompanhar a variação alélica de duas mutações somáticas em um dos pacientes, corroborando com a evolução clínica do mesmo. Espera-se que este trabalho, assim que concluído, torne a medicina de precisão mais próxima dos pacientes diagnosticados com CPNPC no sistema público do país, auxiliando na tomada de decisões em políticas públicas aplicadas ao diagnóstico molecular.

Lung cancer is the leading cause of cancer death in the world. The disease- related deaths are three times higher than prostate cancer in men and almost twice as high as breast cancer in women. New therapeutic options have emerged in recent years, including molecular target drugs which are indicated when actionable alterations in the genes EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ROS1, RET, ERBB2, and MET are present. Lung tumors carrying mutations in such genes could respond to tyrosine kinase inhibitors (TKIs). These drugs show a lower toxicity and result in a superior progression- free and overall survival comparing to conventional chemotherapy and radiotherapy approaches when patients are properly selected through molecular diagnosis. Several studies around the world have already demonstrated that the frequency of biomarkers that indicate response to TKIs varies greatly among different populations, but few works have explored this topic in Brazil. This is the first work describing the frequency of important treatment response biomarkers in a series of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) from Southern Brazil. The results revealed that the EGFR gene is altered in 19.1% of cases, the lowest frequency reported in the country. On the other hand, KRAS mutations were present in 30.2% of the cases which the highest described in the country. It was also observed that approximately 6% of the investigated patients carried rare alterations of uncertain clinical significance, which confer an unknown response to TKIs. Studies investigating the therapeutic response in patients with tumors presenting this molecular profile are also scarce. Therefore, in the absence of specific guidelines for therapeutic management, the present work is also evaluating the treatment choices recommended by medical professionals for a group of patients with alterations of uncertain significance. The access to molecular diagnosis and differences in the molecular profile of patients treated in the public and private/supplementary health system is another important issue. It is estimated that less than 40% of Brazilian patients with NSCLC have access to basic results like EGFR mutational status. The access to other biomarker testing and for patients treated by the public system is even limited. In this sense, we are collecting data from two tertiary hospitals in the city of Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil, in order to gather data that could guide future decisions regarding public policies for NSCLC diagnosis and treatment. Finally, since NSCLC in Brazil is diagnosed at an advanced stage in more than 70% of the cases, it is important to implement alternative techniques for molecular diagnosis. In the advanced cases tumor tissue is frequently unavailable due to the invasiveness of conventional biopsy and/or tumor inaccessibility. The liquid biopsy allows the investigation of the circulating tumor DNA (ctDNA). It is an alternative tool of great value which can also be used to explore tumor heterogeneity and aid in the searching for predictive and/or prognostic biomarkers. To our knowledge, this was the first study to access molecular alternations in the cell-free DNA (cfDNA) isolated from a series of patients diagnosed with NSCLC treated in the public health system. Our preliminary results showed that it was possible to evaluate the allelic variation of two somatic mutations identified in the cfDNA from one patient, which corroborates with his clinical evolution. Once completed, we hope that our work could bring precision medicine closer to patients diagnosed with NSCLC in Brazil by aiding public policies in decision making applied to molecular diagnosis.