Análise da expressão da enzima heme oxigenase I durante a diferenciação eritróide

Abstract

A enzima heme oxigenase I cataliza a reação de clivagem da molécula heme, gerando como produtos ferro, monóxido de carbono e biliverdina. Essa enzima pode ser induzida por diversos estímulos, tais como heme, metais pesados, xenobióticos, UV, fatores endócrinos e metaloporfirinas. HO-1 tem sido descrita como protetora uma vez que remove as moléculas de heme livre, extramente danosas para a célula quando em excesso, liberando em troca produtos com alta capacidade antioxidante. As diversas funções desempenhadas pelo grupo heme dentro da célula fazem da atividade da enzima HO-1 uma etapa fundamental para o controle da homeostase celular. A primeira parte do presente trabalho tem por objetivo a análise da expressão da HO-1 durante a diferenciação de células eritróides. Obstante ao fato dessas células possuírem uma alta taxa de síntese de heme, nada se sabe sobre o comportamento da HO-1 durante o processo de diferenciação das células vermelhas. Através de uma série de experimentos, demonstramos de forma clara que a enzima HO-1 tem sua expressão regulada de forma positiva durante o processo de diferenciação. Além disso, demontramos que a modulação da expressão dessa enzima pode interferir no processo de hemoglobinização. Por fim, na segunda parte desse trabalho, elaboramos uma hipótese sustentando que alelos específicos da enzima HO-1 estariam sendo selecionados em regiões endêmicas de malária. Alelos diferentes para HO-1 resultam em uma atividade catalítica maior ou menor da enzima, o que em ultima análise estaria interferindo na remoção do excesso de heme acumulado em patologias caracterizadas por alta hemólise. Portanto, o presente trabalho destaca importância da enzima HO-1 em aspectos até então pouco observados na literatura, sempre destacando a importância da molécula heme, uma vez que a mesma desempenha inúmeras funções em nível celular.

The enzyme heme oxygenase I catalyzes the reaction of heme cleavage generating iron, carbon monoxide and biliverdin. This enzyme is induced by a wide variety of stimuli such as heme, heavy metals, xenobiotics, UV, endocrine factors and metaloporphirins. HO-1 is described as a protector factor once it removes potentionally toxic free heme and releasing in exchange products with high antioxidant proprieties. The heme molecule has multiple celullar functions and, as a consequence, the reaction catalyzed by HO-1 plays a fundamental role controlling cellular homeostasis. The first part of the present study has the objective to analyze the expression of HO-1 during the erythroid differentiation. Although red blood cells show the highest rate of heme synthesis in the organism, nothing is known about HO-1 pattern of expression during the differentiation of these cells. Our results clearly show HO-1 being positively regulated during red blood cell developing. Furthermore, modulation in the HO-1 expression resulted in alterations of the hemoglobinization process. Finally, in the second part of this study, we elaborate a hipothesis supporting that HO-1 specific alleles are being selected on malaria endemic regions. HO-1 allelic variants confer different enzymatic activities, which in turn interfer on the clearance of the heme accumulated during the development of certain pathologies like hemolitic disorders. Therefore, our study stress the importance of HO-1 regarding aspects poorly investigated in the literature so far, always considering the HO-1 substrate, heme, as the main responsible for the wide variety of functions displayed by this enzyme in the organism.