Refinando associações do MEF2C com a microestutura da substância branca e transtornos psiquiátricos

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) possui altas taxas de herdabilidade e prevalência, apresentando diversas comorbidades. A genômica aliada a neuroimagem representa uma perspectiva promissora para desvendar o papel de genes específicos na relação entre estruturas cerebrais e o comportamento. A substância branca é responsável pela conectividade cerebral e medidas como a Anisotropia Fracionada (FA), permitem inferir sobre a sua integridade. O MEF2C (Myocyte enhancer factor 2C) é um regulador central do neurodesenvolvimento, sendo amplamente associado com fenótipos psiquiátricos e de substância branca através de estudos de GWAS. O objetivo desse trabalho foi compreender como o gene MEF2C está associado ao TDAH, explorando a heterogeneidade do transtorno e aspectos estruturais do cérebro. O presente estudo incluiu 407 casos com TDAH e 463 controles, dos quais 85 casos e 64 controles passaram pela aquisição de imagens cerebrais. Duas metodologias foram utilizadas: (1) gene-wide incluindo 97 variantes dentro da região do MEF2C avaliadas em relação à FA média cerebral e de 11 tratos de matéria branca (2) set-based incluindo blocos de desequilíbrio de ligação dentro do MEF2C em relação à: regiões apontadas na metodologia gene-wide; diagnóstico e escores dimensionais de TDAH, além de comorbidades do transtorno previamente associadas ao MEF2C. Os resultados apontam para uma associação de regiões específicas do MEF2C com componentes da circuitaria fronto-temporal, relacionados com processos cognitivos e de regulação emocional, sendo esses frequentemente comprometidos nos transtornos psiquiátricos. Não foram encontradas associações significativas entre o MEF2C e o TDAH ou suas apresentações. Ao confirmar as relações do MEF2C com a microestrutura da substância branca, a estratégia empregada se mostrou eficaz na tentativa de melhor caracterizar os mecanismos biológicos por trás do papel do MEF2C na neurobiologia e comportamento.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) has high rates of prevalence and heritability, presenting several comorbidities. Imaging genomics represents a promising perspective to unravel the role of specific genes in the relation between cerebral structures and behavior. The white matter is responsible for brain connectivity and measures such as Fractional Anisotropy (FA) enable inferences about its integrity. The MEF2C (Myocyte enhancer factor 2C) regulates neurodevelopment being largely associated with psychiatric traits and white matter microstructure through GWAS studies. The objective of this work was to comprehend how MEF2C is associated with ADHD, exploring the disorder heterogeneity and structural aspects of the brain. The present study included 407 ADHD cases and 463 healthy controls, of which 85 cases and 64 controls underwent a magnetic resonance imaging scan. Two methodologies were used: (1) a gene-wide analysis including 97 variants inside MEF2C region evaluated in relation to the average whole brain FA and 11 white matter tracts; (2) a set-based analysis including the linkage disequilibrium blocks inside MEF2C in relation to: regions pointed in the gene-wide analysis; ADHD diagnosis and dimensional scores, and ADHD comorbidities previously related to MEF2C. The results point towards an association of MEF2C specific regions with components of the fronto-temporal circuitry, related to cognitive processes and emotional regulation, which are frequently impaired in psychiatric disorders. Significative associations between MEF2C and or its presentations were not found. When confirming the relations between MEF2C and the white matter microstructure, the strategy employed showed effectiveness in better characterize the underlying MEF2C biological mechanisms in neurobiology and behavior.