Metilação Global do DNA em Adultos com Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade

Abstract

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é uma condição altamente prevalente e que frequentemente coocorre com outros transtornos psiquiátricos. Embora a herdabilidade total do TDAH seja estimada em torno de 80%, a proporção da variabilidade fenotípica explicada por variantes genéticas comuns é de ≈ 20%. Isso indica que muito da contribuição genética ao TDAH se deve a outros tipos de efeitos potencialmente herdáveis, entre eles os mecanismos epigenéticos, os quais atuam na intersecção entre o contexto genômico e ambiental dos indivíduos, alterando o perfil de expressão gênica e então influenciando no status de saúde-doença. Nesse sentido, a presente Tese busca compreender a influência da metilação do DNA, a marca epigenética mais amplamente estudada no TDAH de adultos e em suas comorbidades. Em colaboração com a Feevale, a Tese viabilizou a otimização de protocolos de avaliação de níveis globais de metilação do DNA (GMe) através da técnica de HPLC. Com base em evidências de que a GMe pode refletir influências fisiológicas pervasivas, propomos a regulação neuroendócrina da GMe como um mecanismo pelo qual o estresse ambiental poderia influenciar de forma duradoura e sistêmica os fenótipos psiquiátricos. Apresentamos também o primeiro trabalho a explorar níveis de GMe no TDAH contando com uma amostra de 394 casos adultos (idade média = 34 anos) e 390 controles (idade média = 29 anos). Ainda avaliamos como escores de risco poligênico poderiam influenciar em tal medida. Dessa maneira, pela avaliação de GMe, observou-se que pacientes com TDAH apresentam um estado global de hipometilação, especialmente em mulheres. Já quando em comorbidade com transtorno bipolar (representando um estado de maior gravidade) se relacionou com um estado de GMe aumentado. Com relação aos PRS baseados em GWAS de TDAH, o grupo de alto PRS para TDAH mostrou-se associado a níveis mais baixos de GMe quando a análise foi controlada para BD. O PRS de BD também foi no sentido dos achados clínicos, com os pacientes com TDAH com maiores PRS de BD sendo associados com maiores níveis de GMe. Considerando a alta complexidade do fenótipo TDAH, a presente Tese é parte do início dos esforços científicos no sentido de uma avaliação das bases epigenéticas do transtorno.

Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a highly prevalent condition that frequently co-occurs with other psychiatric disorders. Although the total ADHD heritability is ≈ 80%, the proportion of the phenotypic variance explained by common genetic variants is only ≈ 20%. It indicates that much genetic influence on ADHD is due to other heritable effects, including epigenetics, which act in the intersection between the subject's genetic and environmental context, changing the gene expression profile and influencing health-disease status. In this sense, the present Thesis sought to understand the influence of DNA methylation, the most studied epigenetic mark, in adulthood ADHD and its comorbidities. In collaboration with Feevale, the Thesis make possible the optimization of global DNA methylation (GMe) evaluation protocols through HPLC technique. Considering evidences that GMe could reflect pervasive physiologic influences, we propose the neuroendocrine regulation of GMe as a mechanism by which environmental stress could influence psychiatric phenotypes in a lasting and systemic way. We also present the first study to explore GMe levels in ADHD with a sample of 394 cases (mean age = 34 years old) and 390 controls (mean age = 29 years old). In addition, we evaluated how polygenic risk scores could influence this measure. Thus, by assessing GMe, it was observed that patients with ADHD have a global state of hypomethylation, especially in women. When in comorbidity with bipolar disorder (representing a state of greater severity) it was related to an increased GMe state. Regarding GWAS-based PRS for ADHD, the high PRS group for ADHD was associated with lower levels of GMe when the analysis was controlled for BD. BD PRS was also in the sense of the clinical findings, with ADHD patients with higher BD PRS being associated with higher levels of GMe. Considering the high complexity of the ADHD phenotype, this Thesis is part of the beginning of scientific efforts towards an evaluation of the epigenetic bases of the disorder.