Onde os raros são comuns : relatos, estratégias e reflexões acerca dos "clusters" em genética médica populacional

Abstract

Neste trabalho, utilizamos diferentes abordagens para mapear e caracterizar aglomerados geográficos de doenças raras e anomalias congênitas, os clusters, em diferentes perspectivas. Os clusters tratam-se do principal objeto de estudo da genética médica populacional (GEMEPO), um ramo que aplica a genética médica para o estudo e atendimento de comunidades que apresentam questões médicas com fundo genético em uma frequência acima da esperada. O Nordeste do Brasil apresenta-se como uma região estratégica para a condução de estudos na área de GEMEPO, pois exibe, em comparação com as demais macrorregiões brasileiras, altas taxas de consanguinidade e uma alta concentração de clusters. Além disso, trata-se de uma região territorialmente ampla, com uma população numerosa e diversa, além de apresentar uma baixa quantidade de serviços de referência e profissionais na área de genética médica. Neste sentido, foi utilizada a análise de sobrenomes de mais de 37 milhões de pessoas, através do método isonímico, em conjunto com indicadores de saúde e demais informações históricas e sociodemográficas, a fim de estudar, de modo abrangente e barato, a população dos 1.794 municípios nordestinos. Os principais resultados deste trabalho apontaram para uma distribuição isonímica heterogênea (Global Moran Index, GMI = 0.58; p < 0.001), com as maiores taxas concentradas em um grupo de municípios circunscritos na região história do Quilombo dos Palmares, o maior conglomerado espacial de escravizados fugidos da América Latina. Nestes locais, foram relatados rumores e aglomerados geográficos de doenças genéticas (como albinismo oculocutâneo e síndrome de Verma-Naumoff) e anomalias congênitas. Além disso, foi encontrada uma correlação positiva entre o índice de isonimia e a frequência de nascidos vivos com anomalias congênitas (r = 0.268; p < 0.001), com uma correlação espacial de ambos os indicadores (GMI = 0.50; p < 0.001). Em outro trabalho, foi investigado retrospectivamente o perfil clínico, geográfico e molecular de 76 indivíduos com mucopolissacaridoses (MPS) diagnosticados no Ceará, um dos nove estados nordestinos. Nesta série de casos, a MPS II foi o tipo mais comum, com a maioria dos indivíduos afetados apresentando variantes patogênicas do tipo missense. Casos com MPS I, por sua vez, apresentaram os sintomas, foram diagnosticados e, eventualmente, morreram mais cedo que os demais tipos de MPS. O principal resultado do trabalho apontou para uma concentração espacial de 13 indivíduos com MPS VI na região leste do Ceará compartilhando a mesma variante patogênica (ARSB, c.1143-8T>G) em homozigose, em municípios relativamente pequenos e com histórias de formação em comum. Os resultados foram discutidos à luz dos processos evolutivos e biossociais possivelmente relacionados com tal achado, além das suas implicações em termos de GEMEPO e saúde pública. Finalmente, uma revisão sistemática qualitativa da literatura científica permitiu avaliar o cenário dos clusters em todo o continente sul-americano. Todos os países sul-americanos, exceto Guiana e Paraguai, apresentaram comunidades com alta prevalência de doenças raras e anomalias congênitas. Esta paisagem integrativa e diversa possibilitou reflexões acerca da formação e organização da população da América do Sul e ampliou o nosso entendimento sobre os clusters em si. O trabalho, portanto, foi ao encontro de estudos prévios que classificam a América do Sul (e a América Latina, em geral) como um hot spot para a presença de comunidades isoladas e com problemas genéticos, e pode representar o primeiro passo em direção à construção de um censo continental para o registro de clusters e rumores, aos moldes do brasileiro Censo Nacional de Isolados (CENISO). Historicamente, logramos avanços científicos importantes em diversas áreas do conhecimento humano a partir dos trabalhos com clusters, sobretudo para a área da genética, como a identificação de genes e variantes patogênicas relacionados a doenças, estudo de traços complexos, descrição de novas entidades patológicas, etc. O mapeamento dos locais "onde os raros são comuns" é o primeiro passo em direção a um atendimento especializado da comunidade, além do suporte técnico e metodológico a profissionais de saúde locais. Também permite advogar por medidas de prevenção, quando possível, em se tratando de mitigação dos fatores de risco e aconselhamento genético das famílias afetadas.

In this study, different approaches were used to map and characterize geographical clusters of rare diseases and congenital anomalies in different perspectives. Clusters are the main object of study of population medical genetics (PMG), a branch that applies medical genetics to the study and care of communities that present medical issues with a genetic background at a higher-than-expected frequency. The Northeast of Brazil is a strategic region for conducting studies in the PMG field, as it exhibits, when compared to other Brazilian macro-regions, high rates of consanguinity and a high concentration of clusters. Furthermore, it is a territorially wide region, with a large and diverse population, in addition to having a low number of reference services and professionals in the field of medical genetics. In this regard, surname analysis of more than 37 million people was used through the isonymic method, together with health indicators and other historical and sociodemographic information, in order to study, in a comprehensive and inexpensive way, the population of the 1,794 northeastern counties. The main results of this study pointed to a heterogeneous isonymic distribution (Global Moran Index, GMI = 0.58; p < 0.001), with the highest rates concentrated in a group of counties circumscribed in the historical region of Quilombo dos Palmares, the largest spatial conglomerate of escaped enslaved people in Latin America. In these places, rumors and geographical clusters of genetic diseases (such as oculocutaneous albinism and VermaNaumoff syndrome) and congenital anomalies have been reported. Moreover, a positive correlation was found between the isonymy index and the frequency of live births with congenital anomalies (r = 0.268; p < 0.001) with both indicators being spatially correlated (GMI = 0.50; p < 0.001). In another study, the clinical, geographical and molecular profile of 76 individuals with mucopolysaccharidosis (MPS) diagnosed in Ceará, one of the nine northeastern states, was retrospectively investigated. In this case series, MPS II was the most common type, with most affected individuals having missense-type pathogenic variants. Cases with MPS I, in turn, showed symptoms, were diagnosed and eventually died earlier than other types of MPS. The main result of the study pointed to a spatial concentration of 13 individuals with MPS VI in the eastern region of Ceará sharing the same pathogenic variant (ARSB, c.1143-8T>G) in homozygosis, in relatively small counties and with common formation histories. The results were discussed in light of the evolutionary and biosocial processes possibly related to this finding, in addition to their implications in terms of PMG and public health. Finally, a qualitative systematic review of the scientific literature allowed us to evaluate the cluster scenario throughout the South American continent. All South American countries, except Guyana and Paraguay, had communities with a high prevalence of rare diseases and congenital anomalies. This integrative and diverse landscape allowed reflections on the formation and organization of the population of South America and broadened our understanding of the clusters themselves. The study, therefore, was in line with previous ones that classify South America (and Latin America in general) as a hot spot for the presence of isolated communities with genetic problems and may represent the first step towards the creation of a continental census for the registration of clusters and rumors, along the lines of the Brazilian National Census of Isolates (CENISO). Historically, we have achieved important scientific advances in various areas of human knowledge from the work with clusters, especially in the area of genetics, such as the identification of genes and pathogenic variants related to diseases, the study of complex traits, the description of new pathological entities, etc. Mapping the places "where the rare are common" is the first step towards specialized community care, as well as technical and methodological support for local health professionals. It also allows advocating for preventive measures, where possible, when it comes to mitigating risk factors and genetic counseling of affected families.