Estudo das vias de síntese de nucleotídeos como alvos para reposicionamento de fármacos como anti-helmínticos

Abstract

As helmintíases são doenças causadas por helmintos parasitas, sendo de grande importância para a saúde humana. O tratamento dessas doenças é realizado com fármacos anti-helmínticos, no entanto o risco do surgimento de resistência a eles faz com que novas alternativas sejam necessárias. Vários parasitos dependem exclusivamente da recuperação de nucleotídeos do hospedeiro, sendo esse processo alvo de vários fármacos utilizados no tratamento de doenças infecciosas e câncer possibilitando o reposicionamento de fármacos como anti-helmínticos. Neste trabalho foram identificadas as enzimas que compõe a via de recuperação de purinas e pirimidinas de Echinococcus granulosus (Platyhelminthes, Cestoda). Utilizando bancos de dados de drogabilidade as enzimas foram comparadas com alvos farmacológicos conhecidos e aquelas que apresentaram maior potencial foram selecionadas para análises evolutivas. Os resultados encontrados sugerem que a via de recuperação de purinas de E. granulosus utiliza principalmente as enzimas fosforribosiltransferase e nucleosideo-fosforilase para a captação de bases nitrogenadas (diretamente) e nucleosídeos (indiretamente) além de ser incapaz de converter GMP em AMP. A via de recuperação de pirimidinas mostra que E. granulosus pode captar nucleosídeo e bases nitrogenadas com o uso das enzimas fosforribosiltransferase e nucleosídeo-quinase. As enzimas IMP-desidrogenase, adenosina-desaminase, ribonucleotídeo-redutase e timidilato-sintase estão entre as mais drogáveis aqui encontradas. As análises evolutivas mostraram o potencial dessas enzimas como alvos de antihelmínticos de amplo espectro. Os dados aqui gerados permitem selecionar alvos para estudos posteriores para a obtenção de novos anti-helmínticos.

Helminthiasis are diseases caused by parasitic helminths and are of great significance to human health. These diseases are treated by using anthelmintic drugs but the risk of emergence of resistance causes the need for new alternatives. Many parasites rely solely on salvaging the host’s nucleotides, this process is targeted by many drugs used in the treatment of cancer and infectious diseases allowing the possibility of repositioning these drugs as anthelmintics. In this work the enzymes that compose the Echinococcus granulosus (Platyhelminthes, Cestoda) purine and pyrimidine salvaging pathway were identified. The enzymes were than compared to known pharmacological targets in druggability databanks and those that showed more potential were selected for evolutionary analysis. The data suggests that the E. granulosus purine salvaging pathway rely mostly on the phosphoribosyl transferase and nucleotide phosphorylase enzymes for salvaging free nitrogen bases (directly) and nucleosides (indirectly) as well as being able to convert GMP in AMP. The pyrimidine salvaging pathway showed that E. granulosus can uptake nucleosides and nitrogen bases with phosphoribosyl transferase and nucleoside kinase. The enzymes IMP dehydrogenase, ribonucleotide reductase and thymidylate synthase were among the most druggable targets in our analysis. The evolutionary analysis showed the potential of these enzymes as targets for broad spectrum anthelmintics. The data produced here allows us to select targets for further studies for obtaining new anthelmintics.