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dc.contributor.advisorAndrade, Heloisa Helena Rodrigues dept_BR
dc.contributor.authorLehmann, Mauríciopt_BR
dc.date.accessioned2007-06-06T17:21:37Zpt_BR
dc.date.issued2003pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10183/2367pt_BR
dc.description.abstractConsiderando não apenas a importância das antraciclinas na terapêutica do câncer, mas também os efeitos colaterais associados ao uso destas drogas, o presente estudo procurou avaliar a atividade genotóxica de seis antraciclinas em uso clínico - doxorrubicina (DOX), daunorrubicina (DNR), epirrubicina (EPI), idarrubicina (IDA), além dos análogos de última geração, pirarrubicina (THP) e aclarrubicina (ACLA). Para tanto, foi empregado o Teste de Mutação e Recombinação Somática (SMART) em Drosophila melanogaster, que permite a detecção simultânea de mutação gênica e cromossômica, assim como de eventos relacionados com recombinação mitótica - possibilitando quantificar a contribuição deste último parâmetro genético para a genotoxicidade total induzida pelas drogas em estudo. Os dados obtidos a partir desta análise demonstraram que todas as antraciclinas estudadas induziram acréscimos significativos, relacionados tanto à mutação, quanto à recombinação nas células somáticas deste inseto. Além disso, a recombinação mitótica - entre cromossomos homólogos - foi o evento responsável por, aproximadamente, 62 a 100% da toxicidade genética observada. A comparação do potencial genotóxico dos diferentes análogos, através da padronização do número de danos genéticos por unidade de tratamento (mM), caracterizou a ACLA e o THP como as drogas mais potentes – sendo cerca de 20 vezes mais efetivas, como genotoxinas, do que a DOX, o análogo menos potente. Já que a principal ação genotóxica desta família de compostos está relacionada à inibição da topoisomerase II (topo II) – uma enzima que atua no relaxamento da supertorção da dupla hélice de DNA, através da quebra e posterior religação de suas fitas - as diferenças observadas podem ser atribuídas ao mecanismo envolvido neste bloqueio Enquanto os análogos DOX, DNR, EPI, IDA e THP atuam como venenos de topo II - tornando permanentes as quebras induzidas pela enzima - a ACLA inibe a função catalítica desta enzima, impedindo a sua ligação ao DNA. Cabe ainda ressaltar que a genotoxicidade da ACLA não está restrita à sua atividade catalítica sobre a topo II, mas também à sua ação como veneno de topo I e à sua habilidade de intercalar-se na molécula de DNA. Quando a potência genotóxica destas drogas foi associada a suas estruturas químicas, observou-se que substituições no grupamento amino-açúcar levaram a uma maior atividade tóxico-genética, quando comparadas a modificações no cromóforo. Cabe ainda ressaltar que as modificações estruturais, presentes nos análogos DOX, DNR, EPI, IDA e THP, não alteraram a sua ação recombinogênica. No entanto, no que se refere a ACLA, observaram-se decréscimos significativos na indução de recombinação mitótica - que podem ser atribuídas às múltiplas substituições presentes tanto no grupamento amino-açúcar quanto no cromóforo. O conjunto destas observações evidencia que a genotoxicidade total das drogas em estudo está centrada na indução de recombinação homóloga - um evento predominantemente envolvido tanto na iniciação, quanto na progressão do câncer. A alta incidência de tumores secundários, em pacientes submetidos ao tratamento com as antraciclinas, pode, pois, ser atribuída à ação preferencial destas drogas sobre a recombinação mitótica – embora a atividade mutagênica não possa ser desconsiderada.pt_BR
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.language.isoporpt_BR
dc.rightsOpen Accessen
dc.subjectAntraciclinapt_BR
dc.subjectGenotoxicidadept_BR
dc.subjectTeste smartpt_BR
dc.subjectDrosophila melanogasterpt_BR
dc.subjectMutagenesept_BR
dc.subjectToxicidadept_BR
dc.subjectNeoplasiaspt_BR
dc.subjectDrogaspt_BR
dc.subjectRecombinação somáticapt_BR
dc.subjectDNApt_BR
dc.subjectEnzimaspt_BR
dc.titleToxicidade genética das antraciclinas : associação entre estrutura química e ação inibitória sobre a topoisomerase IIpt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.identifier.nrb000368572pt_BR
dc.degree.grantorUniversidade Federal do Rio Grande do Sulpt_BR
dc.degree.departmentInstituto de Biociênciaspt_BR
dc.degree.programPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecularpt_BR
dc.degree.localPorto Alegre, BR-RSpt_BR
dc.degree.date2003pt_BR
dc.degree.leveldoutoradopt_BR


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