Alteração de permeabilidade de barreira hematoencefálica e possíveis mecanismos subjacentes no contexto do transtorno do espectro autista : efeito preventivo do resveratrol

Abstract

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) pode apresentar uma infinidade de condições clínicas associadas, como maior volume encefálico nos primeiros anos de vida em uma parcela dos pacientes; dessa forma, nos propusemos a avaliar, em modelo animal de autismo, processos possivelmente associados à formação de macrocefalia, bem como revisar na literatura os possíveis mecanismos subjacentes a essa dinâmica. No Capítulo I, avaliamos o conteúdo encefálico de água, a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), a expressão das aquaporina (AQP) 1 e 4 e da proteína ácida fibrilar glial (GFAP, um marcador de astrócitos) no modelo animal de TEA por exposição ao ácido valproico (VPA), e o potencial efeito do resveratrol (RSV). O tratamento com RSV preveniu a maior permeabilidade da BHE e o edema encefálico presentes no grupo VPA. A exposição ao VPA diminuiu os níveis da AQP1 no plexo coroide, na área somatossensorial primária, na região da amígdala e no córtex pré-frontal medial, reduziu os níveis de AQP4 no córtex pré-frontal medial e aumentou AQP4 na área somatossensorial primária (com prevenção pelo RSV), além de aumentar o número de astrócitos e a imunomarcação de GFAP na área somatossensorial primária e no córtex pré-frontal medial, com melhora funcional promovida pelo RSV. No Capítulo II, fizemos uma extensa revisão da literatura e observamos a translacionalidade das alterações imunológicas entre pacientes com TEA e o modelo de TEA por exposição ao VPA. As alterações neuroimunológicas são uma marca registrada no TEA; nesse sentido, hipotetizamos que a indução do modelo de TEA pelo VPA possivelmente envolve mecanismos de ativação imunitária materna e que as alterações neuroimunológicas podem estar por trás das alterações observadas no Capítulo I, uma vez que são relacionadas com disfunções de BHE. Finalmente, no Capítulo III, revisamos a contribuição das alterações no metabolismo das purinas na fisiopatologia do TEA, pois, apesar da etiologia desse transtorno permanecer desconhecida, algumas rotas biológicas já foram associadas ao desencadeamento e/ou progressão do TEA, como a sinalização purinérgica. Em resumo, demonstramos a importante contribuição do modelo VPA também nos estudos de disfunções de barreiras neurais – ampliando os conhecimentos e a aplicabilidade desse modelo –, bem como reforçamos o caráter neuroprotetor preventivo do RSV nas disfunções da BHE devido ao seu papel tanto na manutenção da integridade da BHE quanto na prevenção de alterações subjacentes observadas. Finalmente, a partir de investigações translacionais, postulamos que as disfunções neuroimunológicas podem promover as alterações tanto em barreiras neurais quanto em vias biológicas associadas ao TEA, como a sinalização purinérgica, o que pode contribuir, não só na fisiopatologia, mas também na manutenção das características associadas a esse transtorno.

Autism Spectrum Disorder (ASD) can present a plethora of associated clinical conditions, such as increased brain volume in the first years of life in a portion of patients; therefore, we proposed to evaluate, in an animal model of autism, processes possibly associated with the formation of macrocephaly, as well as to review, in the literature, the possible mechanisms underlying this dynamic. In Chapter I, we evaluated brain water content, blood-brain barrier (BBB) permeability, aquaporin (AQP) 1 and 4, and glial fibrillary acidic protein (GFAP, a marker of astrocytes) expression in the animal model of ASD by exposure to valproic acid (VPA), and the potential effect of resveratrol (RSV). Treatment with RSV prevented the increased permeability of the BBB and the brain edema present in the VPA group. Exposure to VPA decreased AQP1 levels in the choroid plexus, primary somatosensory area, amygdala region, and medial prefrontal cortex, reduced AQP4 levels in the medial prefrontal cortex, and increased AQP4 in the primary somatosensory area (with prevention by RSV), in addition to an increase in the number of astrocytes and GFAP immunostaining in the primary somatosensory area and in the medial prefrontal cortex, with functional improvement promoted by RSV. In Chapter II, we revised the literature and looked at the translationality of immunological changes between ASD patients and the VPA exposure model of ASD. Neuroimmunological changes are a hallmark of ASD; in this sense, we hypothesized that the induction of the ASD model by the VPA possibly involves mechanisms of maternal immune activation and that neuroimmunological alterations may be behind the alterations observed in Chapter I, since they are related to BBB dysfunctions. Finally, in Chapter III, we also reviewed the contribution of changes in purine metabolism to the pathophysiology of ASD, because, although the etiology of this disorder remains unknown, some biological pathways have already been associated with the triggering and/or progression of ASD, such as purinergic signaling. In summary, we demonstrated the important contribution of the VPA model also in the studies of neural barriers dysfunctions – expanding the knowledge and applicability of this model –, as well as reinforcing the preventive neuroprotective character of RSV in BBB dysfunctions due to its role both in maintaining the BBB integrity and prevention of underlying changes observed. Finally, from translational investigations, we postulated that neuroimmunological dysfunctions could promote changes both in neural barriers and in biological pathways associated with ASD, such as purinergic signaling, which can contribute not only to the pathophysiology but also to the maintenance of the characteristics associated with this disorder.