Selenocianatos-indólicos como uma nova classe de moléculas antifúngicas

Abstract

As infecções fúngicas tornaram-se um problema global de saúde pública, em virtude do aumento no número de pacientes imunocomprometidos, aliado aos relatos frequentes de resistência ao arsenal limitado de antifúngicos disponíveis. Esse cenário estimula a pesquisa por novas opções terapêuticas, tanto para micoses superficiais, quanto sistêmicas. Há um interesse científico crescente pela prospecção de uma nova classe de moléculas antifúngicas, para confrontar o panorama atual das infecções fúngicas. Nesse sentido, esse estudo investigou o potencial antifúngico de uma nova classe de moléculas, conhecida como 3-Selenocianatos-indólicos, frente Candida spp. e fungos dermatófitos do gênero Trichophyton, Microsporum e Nannizzia. O screening de um conjunto de moléculas da classe dos 3-Selenocianatos-indólicos foi realizado de acordo com os protocolos M27-A3 e M38-A2 (CLSI, 2008), para determinar a concentração inibitória mínima dos compostos (CIM). Dois compostos destacaram-se, o 4a e 4b, que apresentaram média geométrica de CIM de 4,1 e 6,0 μg/mL contra Candida spp. e 1,2 e 2,2 μg/mL contra os dermatófitos, respectivamente, sendo o composto 4a fungicida para C. albicans e T. rubrum. Os ensaios toxicológicos revelaram que estes compostos não são citotóxicos e nem mutagênicos e, foram classificados como não irritantes pelo teste HET-CAM. Foi verificado um potencial genotóxico dos compostos em concentrações elevadas, observado pelo ensaio cometa, que pode ser sugestivo de um mecanismo de ação direcionado para o núcleo das células fúngicas. Nesse estudo também foi padronizado um modelo ex vivo de onicomicose utilizando cascos suínos, para avaliar o desempenho pré-clínico de formulações tópicas. Por esse modelo foi possível verificar a atividade antifúngica do composto 4a e da terbinafina, ambos incorporados em uma base de esmalte comercial, que inibiram completamente o crescimento de T. rubrum, fungo prevalente em onicomicoses. Com esses resultados pré-clínicos, concluímos que a classe dos 3-Selenocianatos-indólicos é promissora e atrativa para o desenvolvimento de novos fármacos antifúngicos, pela sua ação de amplo espectro, para o tratamento de micoses sistêmicas e superficiais.

Fungal infections have become a global public health problem due to the increase in the number of immunocompromised patients, combined with frequent reports of resistance to the limited arsenal of available antifungals. This scenario encourages the search for new therapeutic options, both for superficial and systemic mycoses. There has been an increasing scientific interest in prospecting a new class of antifungal molecules, to confront the current panorama of fungal infections. In this sense, this study investigated the antifungal potential of a new class of molecules, known as indole 3-Selenocyanate-indoles, against Candida spp. and dermatophyte fungi of the genus Trichophyton, Microsporum and Nannizzya. The screening of a set of 3-Selenocyanate-indoles molecules was performed according to protocols M27-A3 and M38-A2 (CLSI, 2008), to determine the minimum inhibitory concentration of the compounds (MIC). Two compounds stood out, 4a and 4b, which presented geometric mean MIC of 4.1 and 6.0 μg/mL against Candida spp. and 1.2 and 2.2 μg/ml against dermatophytes, respectively, being the 4a fungicide for C. albicans and T. rubrum. Toxicological tests revealed that these compounds are neither cytotoxic nor mutagenic and were classified as non-irritating by the HET-CAM test. A genotoxic potential of the compounds at high concentrations was verified, observed by the comet assay, which may be suggestive of a mechanism of action directed to the fungal cell nucleus. In this study, an ex vivo model of onychomycosis using porcine hoofs was also standardized to assess the preclinical performance of topical formulations. Through this model, it was possible to verify the antifungal activity of compound 4a and terbinafine, both incorporated in a commercial enamel base, which completely inhibited the growth of T. rubrum, a fungus prevalent in onychomycosis. With these preclinical results, we conclude that the 3-selenocyanate-indoles class is promising and attractive for the development of new antifungal drugs, due to its broad spectrum action, for the treatment of systemic and superficial mycoses.