Mucopolissacaridoses : caracterização das alterações cardiovasculares e avaliação da segurança do tratamento com losartana

Abstract

As mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de doenças lisossômicas causadas pelo acúmulo de glicosaminoglicanos, associadas a um acometimento multissistêmico e com significativa sobreposição clínica entre seus tipos. Os problemas cardiovasculares estão entre as manifestações mais comumente observadas e também estão entre as principais causas de morbimortalidade nesses pacientes. Recentemente, a dilatação de raiz de aorta (DRA) tem sido apontada como uma alteração frequente em diferentes tipos de MPS. Para algumas das manifestações cardiovasculares, como a DRA e as doenças valvares, não há tratamento eficaz atualmente disponível. Nesse sentido, nós inicialmente revisamos os achados ecocardiográficos de 69 pacientes com diferentes tipos de MPS (25 com MPS I, 21 com MPS II, 16 com MPS IVA e 7 com MPS VI) e confirmamos que a DRA é um achado frequente nas MPS, sendo especialmente prevalente em pacientes com MPS IVA e MPS VI. Além disso, verificamos que a terapia de reposição enzimática (TRE) parece ter pouco impacto sobre seu surgimento e progressão. Na sequência, realizamos uma avaliação mais extensa em 76 pacientes com MPS, avaliando parâmetros relacionados à hipertrofia ventricular esquerda, hipertensão pulmonar, função sistólica e condução atrioventricular. Observamos que o uso de TRE esteve associado à redução de parâmetros relacionados à presença de hipertrofia ventricular esquerda, porém com efeito limitado sobre outros parâmetros. Considerando o potencial terapêutico da losartana sobre a doença cardíaca nas MPS, verificado em modelos animais, foi desenhado um ensaio clínico de fase II, randomizado, duplo cego, com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia da losartana para o tratamento de manifestações cardiovasculares em pacientes com MPS IVA e VI. Os resultados obtidos na etapa inicial do estudo demonstraram um perfil de segurança favorável em pacientes com MPS IVA e trouxeram dados i Os resultados obtidos na etapa inicial do estudo demonstraram um perfil de segurança favorável em pacientes com MPS IVA e trouxeram dados importantes para projetar a continuidade da avaliação da losartana como agente terapêutico nas MPS.

The mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of lysosomal diseases caused by the accumulation of glycosaminoglycans, associated with multisystemic involvement and with significant clinical overlap among their types. Cardiovascular problems are among the most commonly observed manifestations and are also among the main causes of mortality in these patients. Recently, aortic root dilation (ARD) has been identified as a frequent abnormality in different types of MPS. For some of the cardiovascular manifestations, such as ARD and valvular diseases, there is currently no effective treatment available. In this sense, we initially reviewed the echocardiographic findings of 69 patients with different types of MPS and confirmed that ARD is a frequent finding in mucopolysaccharidoses, being especially prevalent in patients with MPS IVA and MPS VI. In addition, we found that enzyme replacement therapy (ERT) appears to have little impact on its occurrence and progression. Thereafter, we carried out a more extensive evaluation in 76 patients with MPS, evaluating parameters related to ventricular hypertrophy, pulmonary hypertension, systolic function and cardiac conduction and we observed that the use of ERT was associated with a reduction in parameters related to the presence of left ventricular hypertrophy, but with limited effect on other parameters. Considering the therapeutic potential of losartan on heart disease in MPS verified in animal models, a randomized, double-blind, phase II clinical trial was eventually designed to assess the safety and efficacy of losartan for treatment of cardiovascular disease in patients with MPS IVA and VI. The initial results showed a favorable safety profile in patients with MPS IVA and bring important data for the continuity of the evaluation of losartan as a therapeutic agent in the MPS.