Determinação da atividade antifúngica e mecanismo de ação de derivados de 8-hidroxiquinolina sobre diferentes gêneros de leveduras e fungos filamentosos

Abstract

As infecções fúngicas aumentaram significativamente nas últimas décadas. A alta taxa de mortalidade e o elevado número de pessoas afetadas mundialmente por essas enfermidades caracterizam as doenças causadas por fungos como um problema de saúde pública global. De forma análoga, a fitopatogenia fúngica vem sendo crescentemente relacionada com consideráveis perdas econômicas no agronegócio mundial. Ademais, em ambos os tipos de patogenia, uma preocupante escalada da resistência aos antifúngicos vem sendo descrita na literatura científica. Em vista desse panorama, urge a necessidade de desenvolvimento de novas moléculas com um potencial antifúngico efetivo e melhor compreendido, uma vez que é muito limitada atualmente as opções terapêuticas antifúngicas frente a fungos patogênicos e fitopatogênicos. Nesse contexto, o presente trabalho teve como objetivo principal a prospecção de novos compostos triazólicos derivados de 8-hidroxiquinolina, bem como a determinação de suas atividades antifúngicas e possíveis mecanismos de ação sobre diferentes espécies fúngicas patogênicas ao homem e aos produtos agrícolas importantes. Para tais avaliações, realizaram-se ensaios de perfil de suscetibilidade antifúngica, testes de mecanismo de ação e determinação de curvas de morte. As moléculas mais promissoras apresentaram CIM entre 1-16 µg/mL para leveduras, 2-4 µg/mL para dermatófitos e 8-32 µg/mL para Fusarium spp. Em geral, um perfil fungistático foi caracterizado para as moléculas testadas; no entanto, a presença de efeito fungicida também foi observado no decorrer dos ensaios para duas espécies: Candida guilliermondii e Microsporum canis. Essa ação foi verificada em todas as concentrações elaboradas e em diferentes tempos, 6h e 120h, respectivamente. Dessa forma, foi possível identificar um protótipo dentre os derivados sintetizados com expressiva ação antifúngica, sobre leveduras e dermatófitos, indicando baixa toxicidade celular. Contra espécies patogênicas e fitopatogênicas de Fusarium, também obteve-se relevante suscetibilidade, com resultados muito próximos ou iguais ao fármaco de escolha para o tratamento clínico, o qual pertence à mesma classe de fungicidas utilizados no controle de pragas na agricultura.Em geral, um perfil fungistático foi caracterizado para as moléculas testadas; no entanto, a presença de efeito fungicida também foi observado no decorrer dos ensaios para duas espécies: Candida guilliermondii e Microsporum canis. Essa ação foi verificada em todas as concentrações elaboradas e em diferentes tempos, 6h e 120h, respectivamente. Dessa forma, foi possível identificar um protótipo dentre os derivados sintetizados com expressiva ação antifúngica, sobre leveduras e dermatófitos, indicando baixa toxicidade celular. Contra espécies patogênicas e fitopatogênicas de Fusarium, também obteve-se relevante suscetibilidade, com resultados muito próximos ou iguais ao fármaco de escolha para o tratamento clínico, o qual pertence à mesma classe de fungicidas utilizados no controle de pragas na agricultura.

The number of fungal infections has increased significantly in the last decades. Due to high mortality rates and the increased number of people affected by such illness worldwide, diseases caused by fungi have become a global public health concern. Similarly, phytophatogenic fungi has been increasingly correlated with considerable economic loss in the global agrobusiness sector. Moreover, the scientific literature documents a concerning rise of resistance to antifungal medicine in respect of both pathogeneses. In view of such hazardous scenario, it is necessary to develop new molecules with effective, as well as better understood, antifungal potential, as the current range of antifungal medicines used in pathogenic and phytopathogenic fungi treatment are rather limited. The present study mainly focuses on the investigation of new compounds derivatives of 8-hydroxyquinolines as well as the establishment of their antifungal activity and the possible mechanism of action against different human fungal pathogens and important agricultural products. For such analysis, antifungal susceptibility tests, mechanism of action and time-kill assay were carried out. The most potent compounds showed MIC between 1-16 µg/mL for yeasts, 2-4 µg/mL for dermatophytes and 8-32 µg/mL for Fusarium spp. In general, a fungistatic profile was determined to the compounds tested; however, the presence of fungicidal effect was also observed during the assay for Candida guilliermondii and Microsporum canis. This action was observed in all of the elaborated concentrations and in different time frames - 6h and 120h, respectively. Thus, a prototype among the derivatives synthesized with expressive antifungal action was identified for yeasts and dermatophytes, indicating low cell toxicity. Against pathogenic and phytopathogenic species of Fusaruim, relevant susceptibility was also achieved. The results were the same or very close to those achieved by the medicine chosen for clinical treatment, which belongs to the same class of fungicides used for plague-control in agriculture.