Potencial antifúngico de derivados de selenocianatos alílicos sobre espécies patogênicas de Candida

Abstract

Espécies de Candida são típicos agentes de infecções oportunistas de baixa a alta complexidade. No ambiente hospitalar, por exemplo, estão geralmente relacionadas a infecções sistêmicas em pacientes imunocomprometidos com altas taxas de mortalidade. Complexando esse cenário, o uso indiscriminado de antifúngicos acarretou nos últimos anos em altos índices de resistência, o que atualmente dificulta o êxito das estratégias terapêuticas. Em vista deste panorama, estudos empenhados no desenvolvimento de novos agentes antifúngicos são um dos principais alvos da indústria farmacêutica na atualidade. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo principal avaliar uma série de 12 compostos derivados de selenocianatos alílicos (SA) sobre quatro espécies de Candida (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis e C. krusei). Para tanto, foram determinadas as concentrações inibitória e fungicida mínima (CIM/CFM), os possíveis mecanismos de ação envolvidos e a cinética da ação destes SA. Paralelamente, foi também investigado o perfil de toxicidade das moléculas selecionadas. As moléculas de SA mostraram-se ativas sobre todas as cepas de Candida testadas. A CIM sobre as cepas alcançou atividade na ordem de nanogramas por mililitro e a CFM foi equivalente a CIM em 50% das cepas fúngicas avaliadas. Não foi constatada ação sobre a parede celular ou membrana citoplasmática fúngica, o que pode indicar uma classe de antifúngico com um diferente mecanismo de ação dos convencionais antifúngicos disponíveis na clínica médica. O perfil de toxicidade mostra que grande parte dos SA testados não exercem efeitos genotóxicos e citotóxicos sobre leucócitos humanos, além de ausência de alergenicidade. A cinética de ação demonstrou que SA 9 possui um efeito fungistático sobre as células fúngicas. Com base nos resultados encontrados neste estudo, podemos concluir que os SA são potenciais hits para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos no combate das mais prevalentes espécies de Candida, sendo o composto 9 a entidade com melhor atividade inibitória em baixas concentrações, segurança toxicológica e bom perfil de biodisponibilidade.

Candida species are typical agents of opportunistic infections from low to high complexity. In the hospital environment, for example, they are usually related to systemic infections in immunocompromised patients with high mortality rates. Complexing this scenario, the indiscriminate use of antifungals has in recent years resulted in high levels of resistance, which currently hinders the success of therapeutic strategies. In view of this panorama, studies dedicated to the development of new antifungal agents are one of the main targets of the pharmaceutical industry today. In this sense, the main objective of this work was to evaluate a series of 12 compounds derived from allylic selenocyanates (AS) on four Candida species (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis and C. krusei). Therefore, the minimum inhibitory and fungicidal concentrations (MIC / MFC), the possible mechanisms of action involved and the kinetics of the action of these SA were determined. In parallel, the toxicity profile of the selected molecules was also investigated. AS molecules were active to all tested Candida strains. The MIC of the strains reached activity in the order of nanograms per milliliter and the CFM was equivalent to MIC in 50% of the evaluated fungal strains. No action was observed on the cell wall or fungal cytoplasmic membrane, which may indicate a class of antifungal with a different mechanism of action of the conventional antifungal available in the medical clinic. The toxicity profile show that a large part of the AS tested does not exert genotoxic and cytotoxic effects on human leukocytes, besides absence of allergenicity. The kinetics of action demonstrated that AS 9 has a fungistatic effect on fungal cells. Based on the results found in this study, we can conclude that AS are potential hits for the development of new antifungal agents in the fight against the most prevalent species of Candida, with compound 9 being the entity with the best inhibitory activity in low concentrations, toxicological safety and good bioavailability profile.