Avaliação do tratamento com dexametasona sobre parâmetros comportamentais e inflamatórios no modelo animal de Kindling induzido por pentilenotetrazol

Abstract

Neste estudo, avaliou-se o potencial anticonvulsivante do fármaco anti-inflamatório dexametasona (DEXA), no modelo animal de kindling induzido por pentilenotetrazol (PTZ). Neste modelo crônico, ratos Wistar machos, diariamente, os tratamentos: salina (NaCl 0,9%), dexametasona (DEXA) 1mg, 2mg ou 4mg/Kg ou diazepam (2 mg/Kg) durante 14 dias e, em dias alternados, PTZ (20 mg/Kg). Nos dias em que receberam o PTZ, classificou-se a intensidade das crises epilépticas segundo Racine (1973). Os animais foram eutanasiados no décimo quinto dia e coletaram-se soro, hipocampo e córtex para dosagem das citocinas interleucina 1β (IL-1β), interleucina-6 (IL-6) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) pelo método de ELISA. Os animais tratados com DEXA, no modelo de crise epiléptica induzido por PTZ, em todas as doses, apresentaram redução da intensidade das crises epilépticas de acordo com a escala de Racine, quando comparados ao grupo tratado com solução salina. Não houve diferença significativa entre os animais tratados com DEXA e os tratados com diazepam, indicando que o medicamento anti-inflamatório foi eficiente como agente anticonvulsivante. Além disso, o tratamento com DEXA não alterou a capacidade locomotora e exploratória dos animais, avaliados pelo teste de campo aberto, demonstrando a segurança do tratamento proposto. Quanto aos níveis das citocinas, não houve alteração no córtex dos animais. No entanto, no hipocampo, os níveis de IL-1 β diminuíram nos grupos tratados com DEXA (1 mg/Kg e 4 mg/Kg) e diazepam quando comparados ao grupo salina. Também houve redução de TNF-alfa nessa estrutura no grupo que recebeu DEXA 4 mg/Kg em comparação com o grupo salina, DEXA 1 mg/Kg e DEXA 2 mg/Kg e um aumento significativo no grupo DEXA 1 mg/Kg em relação ao grupo salina. A diferença entre os níveis de TNF-alfa nas estruturas do sistema nervoso central estudadas sugere que vias neuroinflamatórias específicas são ativadas de maneira tempo e dose dependente, com papéis distintos na epileptogênese. Finalmente, no soro, verificou-se uma diminuição nos níveis de TNF-alfa nos animais tratados com DEXA 4 mg/Kg em comparação ao grupo salina. Desta forma, o tratamento com DEXA foi responsável pela diminuição da intensidade das crises epilépticas, no modelo utilizado. Além disso, observou-se a diminuição dos níveis de algumas das citocinas pró-inflamatórias avaliadas. Em suma, estes resultados sugerem o potencial efeito benéfico do uso da DEXA no tratamento da epilepsia, embora novos estudos sejam necessários para melhor compreensão dos efeitos observados.

In this study, the anticonvulsant potential of the anti-inflammatory drug dexamethasone (DEXA) was evaluated in the pentylenetetrazole-induced (PTZ) kindling animal model. In this chronic model, the animals received daily treatments: saline (0.9% NaCl), dexamethasone (DEXA) 1mg, 2mg or 4mg / kg or diazepam (2mg / kg) for 14 days and every other day. PTZ (20 mg / kg). On the days they received PTZ, seizure intensity was classified according to Racine (1973). Animals were euthanized on the fifteenth day and serum, hippocampus and cortex were collected for interleukin 1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) cytokines by ELISA. DEXA-treated animals in the PTZ-induced seizure model at all concentrations had reduced seizure intensity according to the Racine scale when compared to the saline-treated group. There was no significant difference between DEXA-treated and diazepam-treated animals, indicating that the anti-inflammatory drug was effective as an anticonvulsant agent. Moreover, DEXA treatment did not alter the locomotor and exploratory capacity of the animals evaluated by the open field test, demonstrating the safety of the proposed treatment. Regarding cytokine levels, there was no change in the cortex of the animals. However, in the hippocampus, IL-1β levels decreased in the DEXA (1 mg / kg and 4 mg / kg) and diazepam treated groups compared to the saline group. There was also a reduction in TNF alpha in this structure in the group receiving DEXA 4 mg / kg compared to the saline, DEXA 1 mg / kg and DEXA 2 mg / kg groups and a significant increase in the DEXA 1 mg / kg group compared to saline group. The difference between TNF-alpha levels in the central nervous system structures studied suggests that specific neuroinflammatory pathways are activated in a time and dose dependent manner, with distinct roles in epileptogenesis. Finally, in serum, there was a decrease in TNF-alpha levels in the DEXA 4 mg / kg treated animals compared to the saline group. Thus, treatment with DEXA was responsible for decreasing the intensity of seizures in the model used. In addition, there was a decrease in the levels of some of the evaluated proinflammatory cytokines. In sum, these results suggest the potential beneficial effect of using DEXA in the treatment of epilepsy, although further studies are needed to better understand the observed effects.