Impulsividade, plasticidade sináptica e caracterização da transmissão dopaminérgica no córtex pré-frontal medial e no córtex orbitofrontal de ratas expostas à restrição de crescimento intrauterino

Abstract

Indivíduos com restrição de crescimento intrauterino (RCIU) demonstram um risco aumentado de apresentar desfechos metabólicos adversos ao longo da vida. Estudos mais recentes têm sugerido que a RCIU também possa alterar de forma persistente as preferências alimentares nestes indivíduos. Uma vez que alterações nos hábitos alimentares podem estar na origem do desenvolvimento de várias das doenças associadas à RCIU, torna-se importante identificar variações no comportamento desses indivíduos que favoreçam o consumo alimentar inadequado e investigar os mecanismos neuroquímicos potencialmente associados a essas alterações. Uma maior compreensão destes mecanismos poderia auxiliar tanto na prevenção quanto no manejo mais eficiente destes desfechos adversos. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o comportamento impulsivo, a plasticidade sináptica e a sinalização dopaminérgica no córtex pré-frontal medial (mPFC) e no córtex orbitofrontal (OFC) de ratas expostas a um protocolo de RCIU. Os resultados obtidos demonstram que a RCIU está associada a uma maior impulsividade em uma tarefa que avalia a tolerância dos animais ao atraso no recebimento de recompensas. Ao analisarmos os níveis de receptores D1, D2 e transportador DAT em diferentes fases da vida dos animais (dias 1, 21, 80 e 160 pós natal), foram observadas diferenças apenas na idade adulta, onde os animais RCIU apresentaram níveis reduzidos de receptores D1 no OFC e níveis elevados de receptores D2 no mPFC. dicionalmente, encontramos níveis aumentados da enzima tirosina hidroxilase fosforilada no córtex pré-frontal dos animais restritos já no primeiro dia de vida. Em relação à plasticidade sináptica, encontramos um padrão alterado dos níveis de sinaptofisina no OFC no período compreendido entre a idade pré-púbere e o início da vida adulta. Por meio do registro eletroquímico dos níveis de dopamina, encontramos uma liberação atenuada deste neurotransmissor no mPFC dos animais restritos em resposta à exposição e ao consumo de alimentos palatáveis. Mais uma vez no mPFC, observamos um padrão alterado de liberação de dopamina nos animais RCIU durante a ocorrência de um sinal sonoro que previa o recebimento de diferentes magnitudes de recompensas alimentares. Estes resultados sugerem que a RCIU possa induzir o aparecimento de comportamentos associados a um maior consumo alimentar, programar o sistema dopaminérgico mesocortical em favor de uma hipofuncionalidade em resposta ao consumo de alimentos palatáveis e favorecer a atenção em relação a pistas alimentares. Alterações precoces na síntese/liberação de dopamina, associados a alterações no padrão de desenvolvimento sináptico podem estar subjacentes às disfunções dopaminérgicas encontradas nestas diferentes regiões do PFC na vida adulta. Com este trabalho, avançamos na investigação dos mecanismos bioquímicos e comportamentais que conectam a RCIU a um risco aumentado de apresentar doenças metabólicas e obesidade ao longo da vida.

Individuals born with intrauterine growth restriction (IUGR) show an increased risk for adverse outcomes throughout their lives. Recent studies have suggested that IUGR could permanently change the food preferences in these individuals. Since changes in feeding habits may be at the origin of the development of many of the IUGR associated diseases, it becomes important to identify behavioral deviations in these individuals that favor an inappropriate food intake and to identify the neurochemical mechanisms potentially related to these alterations. A better comprehension of these mechanisms could help in the prevention and a more efficient management of these outcomes. In this context, the aim of this study was to evaluate impulsive behavior, synaptic plasticity and dopaminergic signaling at the medial prefrontal cortex (mPFC) and the orbitofrontal cortex (OFC) from female rats exposed to an IUGR protocol. Our results showed that the IUGR is associated with an increased impulsiveness in a task that evaluates the animal's tolerance to a delayed reward. When we look at the levels of D1 and D2 dopamine receptors and DAT transporter at different life phases (PND 1, 21, 80 and 160), we found differences only at the adult life, where the IUGR animals showed decreased levels of D1 receptors at the OFC and increased levels of D2 receptors at the mPFC. Additionally, we found altered levels of tyrosine hydroxylase at the PFC of IUGR animals already on the first day of life. Regarding synaptic plasticity, we observed an altered pattern of synaptophysin at the OFC in the period comprehended between prepubertal age and the early adult life. Through electrochemical recordings of dopamine levels, we found a blunted release in the mPFC of IUGR animals in response to the exposure and the intake of palatable foods. Once more in the mPFC, we found an altered pattern of dopamine release in the IUGR animals during the occurrence of a tune that predicted the receipt of different food reward magnitudes. The results we obtained suggest that IUGR can induce behaviors associated with an increased food intake, program mesolimbic dopaminergic system in order to favor a hypofunctionality in response to palatable foods and favor the attention toward food cues. Early changes in dopamine synthesis, associated with changes in the pattern of synaptic development may be underlying the dopaminergic dysfunctions we observed in different regions of the PFC in adult animals. With this work, we advanced in the investigation regarding the biochemical and behavioral mechanisms that link the IUGR to an increased risk of metabolic diseases and obesity throughout life.