Interações genéticas do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no transtorno por uso de substâncias efeito de polimorfismos no gene CRHR1 nas dependências de crack e nicotina

Abstract

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) parece ter um papel fundamental na etiologia do transtorno por uso de substâncias (TUS). Mais especificamente, o estresse tem um efeito em vários aspectos do desenvolvimento do tabagismo e da dependência de cocaína, incluindo iniciação, manutenção e recaída. Os receptores de mineralocorticóide (MR) e glicocorticóide (GR) são expressos em diversas áreas cerebrais e exercem uma função chave na retroalimentação negativa do eixo HHA. Dessa forma, variações nos genes NR3C2 e NR3C1 (codificadores do MR e GR, respectivamente) passam a ser candidatas em estudos de associação no TUS. No presente trabalho, nós avaliamos o efeito de dois SNPs funcionais (NR3C2-rs5522 e NR3C1-rs6198) sobre o tabagismo e a dependência de cocaína na forma de crack. A amostra foi composta por 1271 indivíduos, incluindo tabagistas lifetime e não tabagistas da população geral, tabagistas lifetime e não tabagistas com um background de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), além de dependentes de crack. Regressão logística binária e multinomial, modelos lineares gerais e equações de estimativas generalizadas foram utilizadas na análise dos dados. Um efeito de interação gene-gene foi demonstrado na suscetibilidade ao tabagismo e na gravidade da dependência de crack. A presença simultânea dos alelos rs5522-Val e rs6198-G foi associada com proteção contra o tabagismo e com um número menor de sintomas de abstinência do crack durante 3 semanas de tratamento de desintoxicação Interações gene-ambiente também foram detectadas. O trauma na infância (negligência física) interagiu com os alelos rs5522-Val e rs6198-G conferindo risco para a dependência de crack. Além disso, o alelo rs6198-G foi associado com risco aumentado para o tabagismo e a comorbidade com depressão maior em um background de TDAH. Nossos resultados são consistentes com um efeito do sistema de estresse sobre o tabagismo e a dependência de crack. Como o MR e o GR são cruciais na modulação da retroalimentação negativa do eixo HHA, é possível que alterações na reatividade do sistema de estresse, causadas por SNPs funcionais nos genes NR3C2 e NR3C1, possam modificar os níveis de cortisol e, consequentemente, as propriedades de reforço e de recompensa da nicotina e da cocaína em circuitos dopaminérgicos.

The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis seems to have an important role on the establishment of substance use disorders (SUD). More specifically, stress has an effect on various aspects of the development of tobacco smoking and cocaine addiction including initiation, maintenance and relapse. The mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid (GR) receptors are expressed in several brain areas and play a key function in negative feedback of the HPA axis. Therefore, polymorphisms in both NR3C2 and NR3C1 genes (encoding the MR and GR, respectively) become candidates for association studies in SUD. Here, we evaluated the role of two functional SNPs in these genes (NR3C2-rs5522 and NR3C1- rs6198) on tobacco smoking and crack cocaine addiction. The sample comprised 1271 subjects including lifetime smokers and never smokers in a sample of the general population, lifetime smokers and never smokers with an attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) background, and crack cocaine addicts. Binary and multinomial logistic regression, general linear models and generalized estimating equations were used in the data analyses. A gene-gene interaction was found on tobacco smoking susceptibility, as well as on the severity of crack cocaine addiction The simultaneous presence of the rs5522-Val and rs6198-G alleles was associated with protection against smoking and lower crack cocaine withdrawal symptoms during 3 weeks of detoxification treatment. The childhood maltreatment (physical neglect) interacted with the rs5522-Val and rs6198-G alleles conferring risk for crack cocaine addiction. Moreover, the rs6198-G allele was associated with increased risk for smoking with comorbid major depression in a background of ADHD. Our findings are consistent with the role of stress system on tobacco and crack cocaine addiction. Since MR and GR are crucial for the negative feedback of the HPA axis, it is possible that alterations in the stress system reactivity caused by functional SNPs in both NR3C1 and NR3C2 genes may change the cortisol levels and, consequently, the nicotine and cocaine reinforcement properties in dopaminergic pathways.