Morte súbita e inesperada na infância associada a erros inatos do metabolismo no Brasil : uma abordagem epidemiológica e genética

Abstract

Introdução: Morte súbita inesperada e inexplicada na infância ou morte súbita infantil inesperada (SUDI, do inglês Sudden unexpected death in infancy) é uma das mais frequentes causas de óbito no primeiro ano de vida. De 3 a 6% das crianças com SUDI podem ter algum erro inato do metabolismo (EIM – doenças genéticas geralmente autossômicas recessivas), sendo que SUDI pode ser a única manifestação dessas doenças. A deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia media (MCADD), um defeito de beta-oxidação de ácidos graxos, parece ser o principal EIM associado à SUDI. Até o momento, não há na literatura qualquer dado sobre a frequência de SUDI associada a EIM no território brasileiro. Além disso, não existe na literatura dados sobre a frequência de MCADD e suas variantes no Rio Grande do Sul (RS). Como muitos dos EIM são tratáveis, o seu diagnóstico e tratamento precoces poderiam prevenir a ocorrência de SUDI. Objetivos gerais: 1) Estimar e caracterizar por região do Brasil, os óbitos relacionados a EIM associados a SUDI em neonatos e lactentes <1ano de idade no período de 2002 a 2014 2) Avaliar a fração atribuível dos EIM nas situações de SUDI em neonatos e lactentes <1ano de idade na população do RS no período de 2002 a 2014. Metodologia: Etapa 1 (Análise Epidemiológica): estudo transversal de base populacional utilizando as bases de dados do Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) correspondentes ao período 2002-2014. A partir do SIM, foram identificados os óbitos de crianças <1ano no Brasil e no RS cuja causa básica corresponda a alguns dos EIM associados a SUDI (CID10-E70 – distúrbios do metabolismo de aminoácidos aromáticos, E71 – distúrbios do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada e do metabolismo de ácidos graxos, E72 – outros distúrbios do metabolismo de aminoácidos, E74 – outros distúrbios do metabolismo de carboidratos) e à SUDI (CID10-R95 – Síndrome de morte súbita na infância, R96 – outras mortes súbitas de causa desconhecida, e R99 – outras causas mal definidas e não especificadas de mortalidade). Para os dados do RS, foram solicitadas à Secretaria Municipal de Saúde de Porto Alegre as declarações de óbito (DOs) dessas crianças, as quais foram analisadas em relação às variáveis de interesse. Para os óbitos ocorridos no RS, foi realizado o georreferenciamento dos casos a fim de avaliar a presença de cluster de SUDI e de EIM associados a SUDI. Etapa 2 (Análise Genética): Estudo observacional e transversal de detecção de heterozigotos para as variantes patogênicas mais frequentes nos genes ACADM (MCADD; c.985A>G e c.199T>C). Os participantes foram doadores voluntários de sangue que comparecerem ao Banco de Sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Resultados: Etapa 1: de 2002 a 2014 foram registrados 199 óbitos de crianças <1ano no Brasil devido a EIM associados à SUDI, sendo a prevalência de óbitos calculada de 0,67:10.000 nascidos vivos (IC95% 0,58-0,77). Destes 199 óbitos, 18 (9,0%) ocorreram na região Norte do país, 43 (21,6%) na região Nordeste, 80 (40,2%) na região Sudeste, 46 (23,1%) na região Sul e 12 (6,0%) na região Centro-Oeste. Em todo o território nacional, CID10-E74 foi o predominante. Entre 2002 e 2014, 21 crianças <1ano faleceram no RS devido aos EIM pesquisados. No mesmo período, 650 faleceram devido à SUDI, sendo que a taxa calculada foi de 0,53:10.000 nascidos vivos (IC95% 0,33-0,81) e de 16,0:10.000 nascidos vivos (IC95% 15-18), respectivamente. A análise das DOs mostrou que há um alto grau de incomplitude, principalmente no que diz respeito a afecções iniciais, sequenciais e terminais (que levam a identificação da causa básica de óbito) nos casos de SUDI, não permitindo a associação entre SUDI e EIM. O georreferenciamento dos óbitos de criança <1ano por CID10-R95 mostrou que o município de Pejuçara é um isolado geográfico com uma alta taxa de óbitos infantis. Com relação ao CID10-R99, os municípios de Nova Bréscia e Paraí também são isolados geográficos com altas taxas de óbitos infantis por esse CID. Nova Bréscia e Paraí seguem como isolados geográficos quando todos os óbitos por SUDI foram considerados (CID10-R95, R96 e R99). O georreferenciamento de óbitos por CID10-R96 e EIM associados a SUDI não foi realizado devido ao pequenos número de registros de óbitos por esses CIDs no período avaliado (13 e 21 casos, respectivamente). Etapa 2: Até o momento, foram analisados 300 indivíduos para a variante c.199T<C. Não foram encontrados alelos para essa variante no gene ACADM na população estudada. Discussão/Conclusões: Este é o primeiro estudo a avaliar o número de óbitos de crianças <1ano atribuído a SUDI e a EIM associados à SUDI no território nacional e, em especial, no RS num período de treze anos. O baixo número de registros de óbitos por EIM associados à SUDI no Brasil pode ser resultado não da raridade dos distúrbios, mas sim, da subnotificação e/ou subdiagnóstico. Apesar de MCADD ser o principal EIM associado à SUDI, o CID10-E71 (no qual estão incluídos os defeitos de beta-oxidação de ácidos graxos), foi o menos prevalente. No RS, por sua vez, o número de óbitos por EIM associados à SUDI reflete o panorama nacional, com apenas 21 casos registrados no período avaliado. Por outro lado, os óbitos por SUDI não permitem a associação destes com EIM devido à escassez de informações nas DOs, principalmente no que diz respeito às afecções iniciais, sequenciais ou terminais que conduziram ao estabelecimento da causa básica de óbito. A presença de isolados geográficos com altas taxas de óbitos de crianças <1ano nos municípios de Paraí, Nova Bréscia e Pejuçara pode ser um indicador da presença de EIM na região. Essa hipótese é apoiada por fatores tais como a dificuldade de diagnóstico de doenças tão complexas como os EIM; a ausência de necropsia metabólica no Brasil; a ancestralidade europeia dessas regiões, a qual pode estar associada a uma maior incidência de MCADD, principal EIM relacionado a SUDI. Com relação à análise genética do gene ACADM, os resultados ainda são parciais, não permitindo o estabelecimento da frequência de heterozigotos para as mutações c.199T>C e c.985A>G na população saudável do RS, e nem a determinação da incidência de MCADD na região.

Introduction: Sudden unexpected death in infancy (SUDI) is one of the most frequent causes of death during the first year of life. From 3% to 6% of children with SUDI may have some inborn error of metabolism (IEM – genetic diseases usually with autosomal recessive inheritance), and SUDI may be the main manifestation of these diseases. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD), a fatty acid oxidation disorder, appears to be the major IEM associated with SUDI. To date, there is no data on the frequency of IEM associated with SUDI associated in Brazil. In addition, there is no literature on the frequency of MCADD and its pathogenic variants in Rio Grande do Sul (RS). Since many of these IEM are treatable, early diagnosis and treatment could prevent the occurrence of SUDI. Principal objectives: 1) To estimate and characterize, by region of Brazil, deaths related to IEM associated with SUDI in neonates and infants <1year old from 2002 to 2014; 2) To evaluate the attributable fraction of IEM in SUDI situations in neonates and infants <1year old in RS population from 2002 to 2014. Methodology: Phase 1 (Epidemiological Analysis): a cross-sectional population-based study using the Mortality Information System (SIM) database for the period of 2002 to 2014. From SIM data, the deaths of children <1year old in Brazil and RS, whose underlying cause of death corresponds to some of the IEM associated with SUDI (ICD10-E70 – disorders of aromatic amino-acid metabolism, E71 - disorders of branched-chain amino-acid metabolism and fatty-acid metabolism, E72 - Other disorders of amino-acid metabolism, and E74 - Other disorders of carbohydrate metabolism) and SUDI (ICD10-R95 - Sudden infant death syndrome, R96 - Other sudden death, cause unknown, and R99 - Other ill-defined and unspecified causes of mortality) were identified. For RS data, Death Certificates (DCs) of these children were obtained from the Municipal Health Department of Porto Alegre, which were analyzed in relation to the variables of interest. For the deaths occurred in RS region, georeferencing of the cases was carried out in order to evaluate the presence of a cluster of SUDI and EIM associated with SUDI. Phase 2 (Genetic Analysis): Observational and transversal study for the detection of heterozygotes for the most frequent pathogenic variants in the ACADM genes (MCADD; c.985A>G and c.199T>C). Participants were volunteer blood donors who attended the Blood Bank of the Hospital de Clínicas of Porto Alegre. Results: Phase 1: 199 deaths of children <1year old in Brazil were recorded from 2002 to 2014 due to IEM associated with SUDI, with a estimated mortality rate of deaths of 0.67: 10,000 live births (CI95% 0.58-0.77). Of these 199 deaths, 18 (9.0%) occurred in the North, 43 (21.6%) in the Northeast, 80 (40.2%) in the Southeast, 46 (23.1% and 12 (6.0%) in the Central-West region of Brazil. In all regions, ICD10-E74 was the most frequent. From 2002 to 2014, 21 children <1year old died in RS due to the IEM selected. In the same period, 650 children <1year old died due to SUDI, and estimated mortality rate was 1.5:10,000 live births (CI95% 0.33-0.81) and 45.0:10,000 live births (CI95% 15-18), respectively. The analysis of the DC showed that there is lack of information, especially regarding to initial, sequential and terminal conditions (leading to identification of the underlying cause of death) in the cases of SUDI, not allowing the association between SUDI and IEM. In addition to that, there was no concomitance of ICD related to EIM and ICD related to SUDI in the analyzed DCs. The georeferencing of death of children <1year old by ICD10-R95 showed that Pejuçara city is a geographical isolate with a high rate of infant deaths. With regard to ICD10-R99, Nova Bréscia city and Paraí city are both geographical isolates with high rates of infant deaths. Nova Bréscia and Paraí are also geographical isolates when all deaths by SUDI were considered (ICD10-R95, R96 and R99). The georeferencing of deaths by ICD10-R96 and EIM associated with SUDI was not performed due to the small number of death registries by these codes in the period evaluated (13 and 21 cases, respectively). Phase 2: To date, 300 individuals included in the study were analyzed for the pathogenic variant c.199T> C. Partial results show that there is no heterozygote for the pathogenic variant c.199T>C in ACADM gene. Discussion/Conclusions: This is the first study to evaluate the number of deaths of children <1year attributed to SUDI and IEM associated with SUDI in Brazil, and especially in RS within a period of thirteen years. The low number of death records for IEM associated with SUDI in Brazil may result not from the rarity of the disorders, but from underreporting and/or underdiagnosis of these condition. Although MCADD is the major IEM associated with SUDI, ICD10-E71 (which includes fatty acid oxidation disorders), was the least frequent. In RS the number of deaths due to IEM associated with SUDI reflects the national panorama, with only 21 cases registered in the period evaluated. On the other hand, due to the lack of information in the DCs it was not possible to associated cases of SUDI to IEM, especially with regard to the initial, sequential or terminal conditions that led to the establishment of the underlying cause of death. The presence geographical isolates with high rates of death of infants <1year old in Paraí, Nova Brescia and Pejuçara may be an indicator of the presence of IEM in those regions. This hypothesis is supported by some facts such as the difficulty of diagnosing of IEM which are complex diseases; the absence of metabolic necropsy in Brazil; the European ancestry of these regions, which may be associated with a higher incidence of MCADD, the most common IEM associated with SUDI. Regarding the genetic analysis of the ACADM gene, the results are still partial, not allowing the establishment of the frequency of heterozygotes for the c.199T> C and c.985A> G mutations in the healthy population of RS and nor the determination of the incidence of MCADD in the region.