O papel central da calpaína na consolidação, evocação e reconsolidação de memórias aversivas

Abstract

As calpaínas são proteases dependentes de cálcio e amplamente expressas em duas isoformas no encéfalo, calpaína-1 e calpaína-2. Uma das suas principais atividades resulta na modulação dos espinhos dendríticos, através da reorganização do citoesqueleto de actina e da degradação do córtex celular, principalmente da espectrina. Outra consequência da sua atividade é a endocitose de receptores glutamatérgicos (NMDA e AMPA), constituindo assim, um correlato para a formação e manutenção da memória. Então, testamos se a inibição farmacológica da calpaína no hipocampo dorsal afeta a consolidação, evocação e reconsolidação da memória aversiva em ratos Wistar machos. Assim, utilizamos o condicionamento aversivo contextual (CAC) para avaliar as memórias aversivas e um antagonista seletivo para ambas as isoformas da calpaína (PD150606) para estudar a sua função. Primeiro mostramos que a infusão imediatamente pós-treino do inibidor da calpaína PD150606 prejudicou a consolidação da memória de longo prazo, mas não a memória de curto prazo. Em seguida, mostramos que a infusão pré-teste do inibidor de calpaína inibiu completamente a evocação da memória. Finalmente, o bloqueio da atividade da calpaína após a reativação da memória acarretou em um prejuízo na reconsolidação. Em conjunto, nossos resultados mostraram que a calpaína desempenha um papel essencial no hipocampo, que contribui significativamente para a formação, expressão e reconsolidação da memória.

Calpains are calcium-dependent proteases and are extensively expressed in two isoforms in the brain, calpain-1 and calpain-2. One of its main activities results in the modulation of dendritic spines by the reorganization of the actin cytoskeleton and the cellular cortex by degradation of spectrin. Another consequence of its activity is endocytosis of glutamatergic receptors (NMDA and AMPA), thus constituting a correlate for memory formation and maintenance. We tested whether the pharmacological inhibition of calpain in the dorsal hippocampus affects the consolidation, retrieval and reconsolidation of aversive memory in male Wistar rats. Thus, we used contextual fear conditioning (CFC) to evaluate aversive memories and a selective antagonist for both calpain isoforms (PD150606) to study its function. We first showed that the immediate post-training infusion of the PD150606 calpain inhibitor impaired long-term memory consolidation, but not short-term memory. Next, we showed that the pre-test infusion of the calpain inhibitor expressively inhibited memory retrieval. Finally, blocking calpain activity after memory reactivation disrupted reconsolidation. Taken together, our results shown that calpain plays an essential role in the hippocampus by enabling memory formation, expression, and reconsolidation.