Depsipeptídeos incorporados em compostos policiclicos tensos: síntese, análise conformacional e estudo de estrutura-atividade

Abstract

Uma série de pseudopeptideos incorporados de estruturas pentaciclicas e triciclicas foram sintetizadas e suas preferencias conformacionais em solução foram avaliadas através de espectroscopia de RMN (velocidade de troca de deutério, EON, titulação de solvente entre outros) e através de cálculos teóricos utilizando-se dinknica molecular, métodos semiempiricos de ab initio. Em solução de CDCl3, os compostos pentaciclicos mostraram preferencialmente as conformações em dobra-C8 e dobra-y. Em solução de DMSO-d6, o dipeptideo (±)-12 adota uma conformação em dobra-y para uma das cadeias peptidicas e uma conformação em dobra-y e uma estrutura não-clássica, dobra-C5, para a outra cadeia. Os compostos tricíclicos evidenciaram a formação de dobras-ß e folhetos-ß em solução de CDCl3 . Realizou-se a análise de van't Hoff para estes derivados, obtendo-se dados termodinâmicos os quais estão de acordo com os dados teóricos. As espécies ligadas por ligações de hidrogênio destes derivados mostraram-se entalpicamente favoráveis mas entropicamente desfavoráveis. Os estudos teóricos, sustentados através de dados experimentais, tornou possível identificar estas conformações e foram de grande importância na discussão dos resultados observados. Finalmente, sintezou-se uma serie de derivados destes sistemas para serem testados na inibição da protease do vírus HIV-1, realizando-se uma análise comparativa de modelos de complexacão com a enzima.

An assembly of nineteen depsipeptides attached to the conformationally restrict endotriciclo[ 6.2.1.02 '7]undeca-4,9-dieno-3,6-endo-endo-diol (2) and three stereochemically different pentaciclo[5.4.0.0 2'6 .03,10. 05'9]undecano-8,11-diol derivatives (3, 4 and 5) were synthesized. In order to investigate the conformational preferences in solution these depsipeptides were studied by NMR spectroscopy and by dynamic simulations, semiempirical and ab initio calculations. In the NMR experiments, the most probable secondary structures were evaluated from different parameters as the rates of proton-deuterium exchange, nuclear Overhauser effects, titration experiment, temperature coefficients, coupling constants and chemical shifts of NH protons analysis. In CDCl 3 solution, the pentacyclic scaffolds displayed different types of turn conformations characterized by a 8-membered hydrogen-bonded ring and by a y-like strand hydrogen-bonded ring for each peptide chain. In a strong solvating medium such as DMSO-d6 the depsipeptide (±) -12 derived from pentaciclo[5.4.0.0 2'6 .0 05 '9]undecano-endo-exo-8,11 system adopts a y-like strand hydrogen-bonded ring for one peptide chain and, for the other one, a bifurcated H-bond formed by a y-like strand and a non classical C5-structure. The tricycle constrained peptides have been shown to adopt ß-turn- and ß-sheet-like conformations. The van't Hoff analysis for all derivatives in CDCl 3 solution indicated that the formation of hydrogen-bonded species is enthalpically preferred but entropically disfavoured, in agreement with the theoretical studies. The theoretical calculations made it possible to identify the conformations and were of great importance in the discussion of the observed results. In addition, the conformationally constrained molecular frameworks of (2), (3), (4) and (5) were used to build a series of eight novel symmetric and pseudo-symmetric peptidomimetics to test as HIV-1 protease inhibitors, which are in the stage of biologic test. Finally, a complexation model of these compounds in the protease active site was proposed and compared with the current models in the literature.