Hibridização molecular : reação de Huisgen aplicada na síntese de chalconas-dihidropirimidinonas

Abstract

As chalconas e as dihidropirimidinonas são classes de moléculas que apresentam atividades biológicas como anticâncer, anti-alzheimer e antimalária. A união dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com o intuito de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas. Para isso foram produzidos paralelamente propargiloxi-chalconas e azido-dihidropirimidinonas, que foram unidas pela reação de cicloadição de Huisgen catalisada por cobre. As propargiloxi-chalconas foram sintetizados em duas etapas, inicialmente pela O-alquilação de diferentes aldeídos aromáticos com brometo de propargila produzindo propargiloxi-benzaldeídos, que foram combinados com acetofenona pela reação de Claisen-Schmidt, mostrando rendimentos de 62 a 90%. Por outro lado foram feitas reações de Biginelli, gerando três 6-clorometil-dihidropirimidinonas, que foram submetidas à reação de azidação pra gerar os produtos 6-azidometil-dihidropirimidinonas, com rendimentos de 82-90% Por fim foi realizada a reação de Huisgen entre as propargiloxi-chalconas e as azido-dihidropirimidinonas, que levou a quinze novos híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas em rendimentos de 62-90%. Dois desses compostos mostraram resultados promissores como agentes anticâncer, baseados em ensaios preliminares de estabilização da proteína tubulina.

Chalcones and dihydropyrimidinones are classes of molecules that shows anticancer, anti-alzheimer and antimalarial activities. The union of these molecules may lead to compounds that acts in different aspects of the same disease. Aiming to combine different potential activities of both compounds, a library of Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids were synthesized. In order to achieve it, the production of propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was independently done and they were combined through copper catalyzed Huisgen cycloaddition. The propargyloxy-chalcones were synthesized in two steps, starting with O-alkylation of different aromatic aldehydes with propargyl bromide producing propargyloxy-benzaldehydes, which were further combined with acetophenone through a Claisen-Schmidt reaction with 62-90% yields. On the other hand, Biginelli reactions were made to produce three 6-chloromethyl-dihydropyrimidinones, followed by an azidation that generated 6-azidomethyl-dihydropyrimidinones with 82-90% yields. Finally, the Huisgen reaction between propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was performed to generate a library of fifteen Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids with 62-90% yields. Two of these compounds have shown promising results as anticancer agents, based on tubulin stabilization preliminary assays.