Estudo farmacogenético e farmacoeconômico em pacientes brasileiras portadoras de câncer de mama tratadas com inibidores da aromatase

Abstract

Introdução: A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram mais de um milhão casos novos de câncer de mama (CM) em todo o mundo por ano. No Brasil, este é o câncer mais freqüente no país entre as mulheres (excluindo-se câncer de pele não-melanoma). Além disso, o CM constitui-se na primeira causa de morte, por câncer, entre as mulheres brasileiras. Estima-se que 60% a 75% dos CM em mulheres acima de 50 anos são hormônio sensível. A terapia com tamoxifeno por 5 anos foi considerada o tratamento de primeira linha para CM hormônio responsivo por décadas. No entanto, cerca de 30% dos CM hormônio sensível, inicialmente, são resistentes ao tamoxifeno, e outros 40% irão desenvolver eventual resistência. Com isso, novas alternativas foram desenvolvidas e ensaios clínicos têm indicado que os inibidores da aromatase (IA) são superiores ao tamoxifeno, tanto em eficácia quanto na ocorrência de efeitos adversos (EA). Apesar dessas vantagens descritas, os IA também apresentam índices de falha de tratamento, bem como um perfil de EA que pode levar à redução da adesão ao tratamento. Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis e específicos que permitam a identifcação de grupos de pacientes que venham a se beneficiar mais, nem quais são os mais suscetíveis aos EA dos IA. Objetivos: Analisar os efeitos de polimorfimos de base única (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) sobre desfechos clínicos e EA dos IA, bem como realizar um estudo farmacoeconômico de análise de custos em pacientes tratadas com IA em hospitais terciários do Sistema Único de Saúde (SUS). Metodologia/Resultados: 1) Revisão sistemática e metanálise: Foi realizada revisão sistemática e metanálise para determinar quais os SNPs do gene CYP19A1 associam-se a desfechos clínicos e EA em mulheres tratadas com IA. Doze estudos foram incluídos na análise final. Houve uma significativa heterogeneidade entre as populações amostrais estudadas, SNPs e desfechos investigados. Dessa forma, foi possível metanalisar apenas o SNP rs4646 com relação ao tempo de progressão (TTP, do inglês time to progression) em mulheres com CM metastático tratadas com IA; as portadora da variante de rs4646 possuem TTP significativamente elevado quando comparadas a portadoras do alelo selvagem (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95%CI=0.33-0.78], p=0.002). Mais da metade dos estudos incluídos (n = 7/12) analisaram associação entre SNPs do gene CYP19A1 e EA; embora uma associação estatisticamente significativa com efeitos adversos músculo-esqueléticos e sintomas vasomotores tenha sido encontrada, os resultados não se reproduziram em outras publicações, sugerindo a necessidade de mais estudos no assunto. 2) Análises farmacogenéticas: Nesta etapa do estudo foram incluídas 190 mulheres com CM e que fizeram uso de IA por pelo menos 4 semanas, oriundas de 3 diferentes hospitais do Rio Grande do Sul. As análises farmacogenéticas foram feitas por meio do estudo de 12 SNPs em quatro genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1 e TCL 1A). Foram encontradas associação entre o rs2830 e menores índices de remissão (OR=0,46; IC 95%= 0,22-0,93; p=0,032); entre o rs7176005 e menor ocorrência de sobrevida livre de doença (OR= 0,42; IC95%= O, 18-0,94; p=0,036); e entre o rs700519 e maior de sobrevida livre de doença (OR= 4,95, IC 95%= 1,01-35,4). Com relação aos EA dos IA, encontraram-se associação entre VMS e rs7176005 (p=0,038), além de associação entre os rs10046 e rs2830 com menores índices de ocorrência de disfunção articular (p=0,002) e osteoporose (p=0,042), respectivamente. 3) Análise farmacoeconõmica: Foi realizada análise dos custos relacionados ao uso dos três IAs no contexto do sistema do SUS brasileiro. Os custos finais, somatório dos dois períodos (inicial e seguimento de 12 meses), diferiram de forma significativa entre os três IA (p=0,014). O custo final mensal para tratamento do CM com uso de anastrozol teve uma mediana de R$188,03 (IQR=87,94-313,63), sendo significativamente inferior ao custo de tratamento com letrozol (mediana R$244,44; IQR=151,42-432,95) (p=0,026). Conclusões: Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a existência de associação de polimorfismo& de genes envolvidos no metabolismo e mecanismo de ação dos IA com desfechos clínicos e freqüência de EA adversos em mulheres com CM tratadas com essas medicações. Além disso, demonstrou-se que existem diferenças significativas nos custos de tratamento com IA em pacientes atendidas no sistema de saúde público brasileiro, indicando que estudos mais detalhados são necessários na otimização dos recursos para saúde.

lntroduction: The World Health Organization estimated that there are over one million new cases of breast cancer (BC) worldwide per year. In Brazil, this is lhe most frequent cancer among women in the country (excluding non-melanoma skin cancer). In addition, BC constitutes lhe first cause of death from cancer among Brazilian women. lt is estimated that 60% to 75% of BC in women over 50 are hormone sensitiva. For decades, therapy with tamoxifen for 5 years was considered first-line treatment for hormone responsive BC. However, approximately 30% of hormone sensitiva BC is initially resistant to tamoxifen, and another 40% will develop possible resistance. Therefore, new altematives have been developed and clinicai trials have shown that aromatase inhibitors {AI} are superior to tamoxifen in both efficacy and adversa effects (AE). Despite the advantages described, AI also have failure rates of treatment as well as an AE profile that can lead to reduced adherence to treatment. To date, there are no specific sensitiva biomarkers that allow identification of which patient groups may have greater benefits, nor which are more susceptible to AE from AI. Objectives: To analyze lhe effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs), on clinicai outcomes and the AE from AI, as well as conduct a pharmacoeconomic study of cost analysis in patients treated with AI in public tertiary hospitais (SUS - Sistema Único de Saúde). Methodology/Results: 1) Systematic review and metaanalysis: systematic review and meta-analysis were performed to determine which SNPs of the CYP19A1 gene are associated with clinicai outcomes and AE in women treated with AI. Twelve studies were included in lhe final analysis. There was significant heterogeneity among the population samples studied, SNPs, and outcomes investigated. Thus, it was possible to meta-analyze only the SNP rs4646 with respect to time to progression {TTP}, in women with metastatic BC treated with AI; lhe carriers of lhe rs4646 variant have significantly increased TTP compared to the wild type allele carriers (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95% CI=0.33- 0.78], p=0.002). More than half of the included studies (n=7/12) analyzed lhe association between SNPs of lhe gene CYP19A 1 and AE; although a statistically significant association of adversa effects with musculoskeletal and vasomotor symptoms has been found, the results were not reproduced in other publications, suggesting the need for more studies on the subject. 2) Pharmacogenetic analysis: In this stage of the study, 190 women with BC who used AI for at least four weeks, coming from 3 different hospitais in Rio Grande do Sul, were included. The pharmacogenetic analyzes were made through the study of 12 SNPs in four genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1, and TCL1A). Association was found between rs2830 and lower remission rates (OR=0.46; 95% Cl= 0.22 to 0.93; p=0.032); between rs7176005 and a lower incidence of disease-free survival (OR=0.42, 95% CI=0.18 to 0.94; p=0.036); and between rs700519 and increased disease-free survival (OR=4.95, 95% Cl= 1.01 to 35.4). Regarding AE from AI, found an association between VMS and rs7176005 (p=0.038), and association between rs10046 and rs2830 with lower rales of occurrence of articular dysfunction (p=0.002) and osteoporosis (p=0.042), respectively. 3) pharmacoeconomic analysis: Analysis of the costs related to the use of the three Ais in the context of the Brazilian public health system (SUS) was performed. The final costs, sum of the two periods (initial and follow-up of 12 months), differed significantly between the three AI (p=0.014). The final monthly cost for BC treatment with anastrozole had a median of R$ 188.03 (IQR=87.94 to 313.63) and was significantly lower than the cost of treatment with letrozole (median R$ 244.44; IQR=151.42 to 432.95) (p=0.026). Conclusions: The pharmaco-epidemiological data presented here reinforce the existence of association of gene polymorphisms involved in the metabolism and mechanism of action of AI with clinicai outcomes and the frequency of AE variations in women with BC treated with these medications. In addition, it was shown that there are significant differences in treatment costs with AI in patients treated in the Brazilian public health system, indicating that more detailed studies are needed in the optimization of health resources.