Hipóxia-isquemia neonatal e o desenvolvimento de características relacionadas ao transtorno de déficit de atenção/hiperatividade em ratos wistar machos : análises comportamentais e dano tecidual cerebral

Abstract

A hipóxia-isquemia (HI) encefálica neonatal pode gerar sequelas neurológicas permanentes nos indivíduos que sobrevivem a este evento precoce. Dentre estas sequelas, o diagnóstico de Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) já foi relacionado em pesquisa clínica. Sabendo que não há consenso de um modelo adequado para o estudo do TDAH em pesquisa experimental, novas abordagens que contribuam para o desenvolvimento desse modelo são necessárias. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar se a HI neonatal contribui para o desenvolvimento das características comportamentais relacionadas ao TDAH na fase adulta em ratos e correlacionar os resultados comportamentais com o volume da lesão encefálica. Para isso, ratos Wistar machos foram divididos em dois grupos: hipóxia-isquemia (HI, n=12) e controle (CT, n=10). O procedimento de HI consistiu na combinação da oclusão da artéria carótida comum direita no 7º dia pós-natal com exposição a uma atmosfera hipóxica (8% O2 e 92% N2, durante 90 minutos). Durante a fase adulta, ao atingir dois meses de idade, os animais foram testados no teste attentional set-shifting (ASS) para avaliar flexibilidade comportamental atencional e no teste de tolerância ao atraso da recompensa, para avaliação da escolha impulsiva. Os resultados mostraram que os animais submetidos à HI apresentaram prejuízo na função executiva, avaliado no ASS, evidenciado por uma inflexibilidade comportamental quando a regra para a execução da tarefa era mudada (p ≤ ,05 para o número de tentativas para passar dos estágios de Reversão 2 e Reversão 3, assim como o número de erros nesses estágios, além do estágio de mudança extradimensional – Teste t não-pareado). No teste de tolerância ao atraso da recompensa, não foi observada uma maior impulsividade dos animais HI, tendo os dois grupos um comportamento similar neste teste. Além disso, as avaliações do volume encefálico pelo Método de Cavalieri demonstraram uma atrofia no grupo HI no hemisfério total, córtex cerebral, substância branca, hipocampo e estriado, principalmente no lado ipsilateral à lesão (p ≤ ,05, Teste t não-pareado). Considerando esses resultados, podemos inferir que a HI neonatal é um fator ambiental que pode contribuir para o desenvolvimento das características comportamentais observadas no TDAH, e que estas são associadas a uma atrofia encefálica geral.

Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HI) can cause permanent neurological sequelae in survivors of this early event. Among these sequelae, the diagnosis of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) has already been linked in clinical research. There is no consensus about an ideal ADHD model in experimental research, being necessary new approaches that contribute to the development of this model. Thus, the aim of this study was to investigate whether HI contributes to the development of characteristics related to ADHD in adult rats and correlate the behavioral results with brain damage volume. Male Wistar rats were divided into two groups: hypoxia-ischemia (HI, n=12) and control (CT, n=10). The HI procedure consist of a permanent occlusion of the right common carotid artery followed by a period of hypoxia (90 min; 8% O2 and 92% N2), at seventh postnatal day (PND). Two months later, animals were evaluated in attentional set-shifting test (ASS) for assessment of attentional flexibility and in the tolerance to delay of reward, for evaluation of impulsivity choice. Our results demonstrated that animals submitted to HI manifest impairments in executive function, evidenced by a behavioral inflexibility when the rule for the execution of the ASS task was changed (p ≤ ,05 for number of trials to reach the criterion in Reversion 2 and 3 stages, as well as in number of erros in these stages, in addition to the Extradimensional shift stage – Unpaired t test). In the tolerance to delay of reward, no greater impulsivity of HI animals was observed, with both groups demonstrating similar behavior in this task. Moreover, the assessments of brain volume by Cavalieri method demonstrated atrophy in HI group in total hemisphere, cerebral cortex, white matter, hippocampus and striatum, especially on the side ipsilateral to the lesion (p ≤ ,05 – Unpaired t test). Considering these results, we can infer that neonatal HI is an environmental factor that could contribute to the development of behavioral characteristics observed in ADHD which are associated to general brain atrophy.