A liberação de neurotransmissores e o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade : evidências de associação do complexo SNARE com fenótipos externalizantes

Abstract

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco.

The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors.